使用他汀预防缺血性卒中常见问题

使用他汀预防缺血性卒中常见问题他汀治疗与脑出血胆固醇与脑出血早期流行病学研究发现存在相关:–檀香山心脏计划中7,850例亚洲裔人群随访18年，脑出血与胆固醇水平呈负相关–对69,000例东亚人群随访发现脑出血与胆固醇水平呈负相关–MRFIT在男性中发现，当舒张压大于115mmHg时，总胆固醇水平低（小于160mg/dL）与出血相关1.HonoluluHeartProgram:acohortstudy.Lancet,2001,358:351-355.2.Lancet1998;352:1801-1807.3.MRFIT.JAMA.1982;248:1465-77问题:这些早期的流行病学研究存在重要设计缺陷：–如未能排除可能伴随的社会经济因素(营养不良、酗酒)–未考虑到老年人中3-5%有无症状的出血–未能得到各种临床试验的证实胆固醇与脑出血荟萃分析：降低LDL-C水平，卒中风险降低AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.危险性比率LDL-C降低幅度(%)1.21.11.00.90.20.30.40.50.60.70.8-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55SmallTrialsGREACEMIRACLCARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPROSPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSLDL-C每降低10%，卒中的危险性降低15.6%他汀用于卒中一级预防未增加脑出血AdaptedwithpermissionfromAmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.他汀更好安慰剂更好*他汀vs常规治疗试验危险比率(95%Cl)HPSGREACE*MIRACLKLIS*LIPIDCARE4SAFCAPS所有脑出血(95%Cl)HR0.90(0.65-1.22),P=.151.00.50.20.053.010.0META分析：90,000人群的他汀研究没有增加脑出血SPARCL研究事后分析：卒中亚型终点结果阿托伐他汀(N=2365)n(%)安慰剂(n=2366)n(%)HR(95%CI)p值之前主要终点预计致死或非致死卒中265(11.2)311(13.1)0.84(0.71,0.99)0.03事后分析终点缺血性卒中出血性卒中致死性卒中218(9.2)55(2.3)17(0.7)274(11.6)33(1.4)18(0.8)0.78(0.66,0.94)1.66(1.08,2.55)——0.010.02——TheSPARCLInvestigators.NEJM.2006;355:549-559SPARCL试验：9/88的脑出血发生在入选时就有脑出血的患者入选人群出血卒中史2%，但其发生出血占整体10%终点事件阿托伐他汀1.9%(N=45)安慰剂2.0%(n=48)出血性卒中缺血性卒中无法分型无事件N%N%7303515.56.7077.8220444.24.2091.7Fisher’sexacttest;P=0.14研究中共88例脑出血，10%的出血性卒中终点事件发生在以出血性卒中作为入选事件的患者GoldsteinLB.2007美国国际卒中会议(ISC)研究结果公布SPARCL试验：单变量回归模型：基线特征出血性卒中风险OR(95%CI)P与治疗组作用(P)出血性卒中作为入选事件6.17(3.09,12.29)0.0010.24男性1.60(1.10,2.53)0.040.31高血压史1.56(0.98,2.48)0.060.47年龄（10年递增）1.40(1.15,1.72)0.0010.68下列各项无显著性距离入选事件的时间（30天递增）基线总胆固醇（TC）或LDL-C（10mg/dL递增）糖尿病吸烟血压抗血栓治疗1.9%有出血性卒中作为入选事件GoldsteinLB.2007美国国际卒中会议(ISC)研究结果公布SPARCL试验：多因素回归分析：基线特征&血压变化出血性卒中风险OR（95%CI）P阿托伐他汀治疗1.69(1.10,2.60)0.02出血性作为入选事件5.81(2.91,11.60)0.001男性1.77(1.11,2.81)0.02年龄（10年递增）1.37(1.12,1.69)0.003血压前期高血压1期高血压2期高血压3.18(0.76,13.34)3.49(0.83,14.61)6.19(1.47,26.11)0.010.110.090.01治疗X入选事件相互作用，P=0.20治疗X高血压相互作用，P=0.25前期高血压：SBP120-139或DBP80-891期高血压：SBP140-159或DBP90-992期高血压：SBP≥169或DBP≥100GoldsteinLB.2007美国国际卒中会议(ISC)研究结果公布LDL-C水平并不与出血相关2006欧洲卒中会议（ESC)SPARCL研究结果公布On-TreatmentAnalysis结果LDL-C水平无变化LDL-C下降50%LDL-C下降50%LDL-C至少一次测量50%32.7%39.4%27.9%88%统计4731例患者的55,046个LDL-C测量值，并将基线LDL-C值与之后的测量值对比的结果出血事件没有增加卒中↓31%主要CHD事件↓37%需血管再通事件↓47%所有CV事件↓34%SPARCL出血亚组分析总结：探索分析发现脑出血风险–当基线有出血时风险最大–男性更高并随年龄增长而增加–在导致出血前，随血压（尤其是2期高血压）的升高而增加–在基线或接受治疗的患者，LDL-C的影响不是独立的他汀治疗不会不成比例的影响与其他重要因素相关的风险他汀治疗对出血风险的影响不是均衡的，与其他因素的影响有关首先明确：总体获益出血风险主要冠脉事件缺血性卒中出血性卒中无法归类的卒中TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-55920％16％12％8％事件(%)阿托伐他汀N＝23654％阿托伐他汀N＝2365安慰剂N＝2366安慰剂N＝236611.2%13.1%14.1%17.2%P=0.03P=0.0020％卒中卒中和主要冠脉事件他汀用于卒中二级预防，效果不容忽视7006005004003002001000需治疗患者数(NNT)他汀二级预防研究ESPS.IIESPRITCAPRIEWASIDSPARCLTheimpactofSecondaryPrebentionTherapiesafterStrokeComparedwithaUniformMetric:Disability-AdjustedLifeYears(DALY)Gaind.AliLK,etal.2007ISC结果公布每预防1例缺血性事件需治疗的患者数(NNT)ATC安慰剂对比与阿司匹林对比严格控制血压和用阿司匹林基础上比201612840需治疗患者数(NNT)抗血小板治疗他汀二级预防研究ESPS.IIESPRITCAPRIEWASIDSPARCLTheimpactofSecondaryPrebentionTherapiesafterStrokeComparedwithaUniformMetric:Disability-AdjustedLifeYears(DALY)Gaind.AliLK,etal.2007ISC结果公布每获得1个DALY年需治疗的患者数(NNT)他汀用于卒中二级预防，效果不容忽视抗血小板治疗同样增加出血风险患者类型致死+非致死严重出血（n）/N（所有出血%)*标准比值比（SE）调整后绝对增加风险/1000(SE)抗血小板组调整后对照组**有心梗病史1+2/672（0.45）1+2/668（0.45）————急性心梗2+26/9134（0.31）3+20/9136（0.25）1.2（0.3）0（1）有卒中/TIA史15+65/8276（0.97）7+32/8289（0.47）2.0（0.3）5（2）***急性卒中60+135/20195（0.97）43+73/20178（0.57）1.7（0.1）4（1）#其他高危人群17+212/8881（2.58）17+135/8897（1.71）1.5（0.1）9（3）***全部患者94+440/47158（1.13）71+262/47168（0.71）1.6（0.1）&ATC结论：•在60项研究中，共有787例发生严重颅外出血，其中20%(159例)为致死性出血•抗血小板治疗发生严重出血的风险是对照组的1.6倍•抗血小板治疗未增加有心梗病史患者的出血风险，有卒中/TIA病史的患者出血风险显著增加AntithromboticTrialists'CollaborationBMJ2002;324;71-86SPARCL：出血风险：HR：1.662004最新荟萃分析：各种抗血小板治疗的出血风险3.69.19.96.78.549.644.60102030405060ASA100mgASA100-325mgASA325mg双嘧达莫PlavixIVGPIIb/IIIa口服GPIIb/IIIa•数据源于1988-2002年发表的有详细出血并发症记载的共51项抗血小板治疗研究，入选人数338,191例•即使出血风险最小的阿司匹林，在常用剂量下，出血风险也达到3.6-9.9%*出血包括严重出血、轻微出血、出血性卒中、胃肠出血VictorL.Serebruany,Am.J.Hematol.75:40–47,2004.•权衡风险与获益，抗血小板治疗的出血风险并没有阻止我们使用阿司匹林•同样，他汀在卒中二级预防中获益风险，也不应该阻碍我们使用他汀•现在要做的是冷静分析造成出血的原因，以减少使用他汀引起脑出血的风险提示他汀用于卒中一级预防不会增加脑出血风险他汀用于卒中二级预防，应警惕：–既往有脑出血病史–老年男性，控制不良的严重高血压–同抗栓治疗?–抗栓治疗经验:年龄,控制不良的严重高血压,脑白质病变,淀粉样变,MRI上T2*微出血他汀剂量增加，降LDL-C是否线性增加？现有他汀不会使胆固醇降得过低从标准剂量起，剂量每增加一倍，LDL-C水平降低约6%NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39剂量阿伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀瑞舒伐10mg37%27%20%15%43%20mg43%32%24%21%48%40mg49%37%29%27%80mg55%42%33%不同剂量各类他汀下降LDL-C幅度对比多项研究显示：使用大剂量他汀强化治疗，LDL-C仅降至60-70mg/dL研究名称治疗药物及剂量基线LDL-C水平治疗后LDL-C水平PROVEIT阿托伐他汀80mg106mg/dL62mg/dLMIRACL阿托伐他汀80mg124mg/dL77mg/dLTNT阿托伐他汀80mg97mg/dL77mg/dLIDEAL阿托伐他汀80mg121mg/dL81mg/dLSPARCL阿托伐他汀80mg133mg/dL73mg/dLREVERSAL阿托伐他汀80mg150mg/dL79mg/dLASTEROID瑞舒伐他汀40mg130mg/dL60.8mg/dLMETEOR瑞舒伐他汀40mg155mg/dL78mg/dLCannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1459-1504.SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285:1711-1718.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294:2437-2445.TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.NissenSE,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.NissenSE.etal.JAMA.2006;295:1556-1565.Crous