抗生素经验性治疗与目标治疗结合的临床解析 何礼贤

抗生素经验性治疗与目标治疗结合的临床解析复旦大学附属中山医院何礼贤经验性治疗（empirictretment)的表述实用抗菌药物学（戴自英主编，1992）抗菌药物依据其体外抗菌活性、药动学参数、不良反应发生率、临床应用效果、细菌耐药性以及药物供应、价格等方面，而被评定为不同微生物感染和感染性疾病的首选药物和可选药物，此即所谓“经验性治疗”。实用抗菌药物学（戴自英、刘裕昆、汪复主编，1998）抗菌药物的治疗性应用必须有明确有明确的适应证...，最好能有病原微生物的证实。如无实验室设备，或病情危急必须立即处理时，可推测最可能的病原而进行经验性治疗。经验性抗菌治疗的参考依据不是个人经验或用药习惯基本参考依据•病原菌的分布频率•某类病原菌感染的危险因素•当地药敏资料指南推荐目标（靶向）治疗(targattretment)诊断确定的特定病原体的选择性（高度敏感、窄谱或相对窄谱）抗生素治疗。优点：针对性或特异性强；避免耐药；疗效有信心（就药物而言）；减少不良反应；节约医疗资源。难点：病原学诊断困难（敏感性、特异性低）；耗时，会延误治疗，影响预后；感染性疾病本身的复杂性、“诡秘”性。抗感染治疗临床途径与微生物途径的结合微生物学诊断需要时间特异性结果阴性或非特异性治疗策略经验性治疗靶向治疗结合临床评估KeyWord：经验性治疗与靶向治疗的结合和统一优化治疗病原体覆盖正确的剂量(PK/PD)及时初始治疗正确的途径提高生存率影响初始治疗的因素EurRespirRev2007;16:33降阶梯+=经验性治疗的要点早期：CAP4h严重脓毒症1h抗菌谱：覆盖足够而恰当：关键是病原体评估给药方案：关键是药理学知识特别是PK/PD理论EffectofEarlyAdministrationofAntibioticsonOutcomesVariable总计4h内给抗生素4h后给抗生素校正的ORpValue30-天死亡率12.011.612.70.85.005住院死亡率7.06.87.40.85.03住院时间5天的百分率43.342.145.10.90.00330天再入院率13.413.113.90.95.34HouckPMetal.ArchInternMed2004;164:637-44延迟抗生素给药的危害?14,069个65岁的病人从美国3555急诊单位入选医院内死亡率为10.3%，其中30天死亡率为15.3%30天死亡的相关因素：延迟8h给药：OR为0.85，95%CI（0.75～0.96）TimeofinitialantibioticMeehanet.al.,JAMA1997;278:2080-2084诊断后给予抗生素的时间（h）校正的30天死亡率OR值（95%CI）020406080100Garnacho-MonteroClec'hKollefRelloÁlvarez-LermaLuna020406080100Garnacho-MonteroClec'hKollefRelloÁlvarez-LermaLuna呼吸机相关性肺炎治疗得当治疗不当LunaC,etal.Chest1997;111:676-685Álvarez-LermaF,etal.IntensiveCareMed1996;22:387-394RelloJ,etalAmJRespCritCareMed1997;156;196-200KollefMH,etal.AnnInterMed1995;122:743-748Clec’hC,etal.IntensiveXareMed2004;30:1327-1333Garnacho-MonteroJ,etal.IntensiveCareMed2005;31:649--55存活率％抗生素治疗不当对病死率的影响Ibrahimetal.Chest2000;118:146-155492例菌血症APACHEII分值:23.4(8.7)外科病人(30.3%)内科病人(69.7&)p0.001治疗得当治疗不当0305010机械通气时间2040ICU住院时间p0.001p0.001总住院时间抗生素治疗不当的影响延迟治疗就是不充分的治疗DelayedTherapyIsInadequateTherapy:ResultsFromaSingle-CenterStudyEarlyappropriatetherapy,beforebacteriologicdataareknown,leadstoanimprovedoutcome.38%71%91%70%0%20%40%60%80%100%死亡率％AdequateInadequate死亡率pre-BAL死亡率post-BALp0.01p0.01AdaptedfromLunaCMetal.Chest1997;111:676-685Clinicalimportanceofdelaysintheinitiationofappropriateantibiotictreantment(IDAAT)forVAPAprospective,observationalstudyin107VAPpatientsinMICU0.0011.09-1.181.13APACHEIIscore(1-pointincrement)0.00441.8-5.73.2Underlyingmalignancy0.0014.5-13.17.68IDAATP值95%CIAdjustedoddsratioVariablesIndependentpredictorsforhospitalMortalityIreguiMetal.Chest2002;122:262延误起始不治疗的原因•未能认识重症感染和及时治疗的极端重要性；•未能认识和评估细菌耐药；•未给于抗生素静脉应用即转入病房;•未能即时启动医嘱;•未能执行“多药方案”同时给药(单路输注);•管理/后勤的延误(护理/药房/工勤人员).Sepsishandbook2007,p.124铜绿假单胞菌MRSA不动杆菌属KollefMHClinicalInfDiseases31Suppl4:131-8,Sept2000VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例ATS/IDSA2005HAP指南晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎经验治疗MDR铜绿（PA）产ESBL肺克不动杆菌抗PA头孢（CEF、CTD），或抗PA碳青霉烯类，或β-lact/酶抑制剂（P/T）+抗PA-FQs（环丙、左氧），或AMG（阿米卡星、庆大、妥布）MRS利奈唑胺或万古军团菌MAL或FQsAJRCCM2005;171:388-416铜绿假单胞菌－延误治疗延误适当的抗生素治疗(小时)44%19%20%19%0%10%20%30%40%50%60%12小时12-24小时25-52*小时52小时30天死亡率％P＝0.03延误抗生素经验治疗2天导致死亡率显著增加LodiseJr.TP,etal.AAC2007;51:3510-15100个铜绿假单胞菌感染菌血症病人经验性治疗要求广谱覆盖不等于“大万能”根据不同类型感染病原谱的流行病学分布：晚发VAP—MDR-GNB、MRS、LpBSI—葡萄球菌、念珠菌、GNB结合当地耐药资料参考先期用药情况宿主状况和药物不良反应临床上如何既充分覆盖又提高靶向性?流行病学资料危险因素评估VAP抗菌治疗一律需要广谱覆盖吗？Leoneetal.CritCareMed2007;35:379-385**：3周内未住过院和10天内未用过抗菌药物，不覆盖铜绿假单胞菌VAP抗菌治疗一律需要广谱覆盖吗？Leoneetal.CritCareMed2007;35:379-385与后来分离到的病原菌药敏对照，区分为治疗确当和不确当两种，VAP相关病死率分别为10%（10/100）和27%（4/15）。经验性治疗超广谱抗生素36例中，15例为不确当治疗。VAP抗菌治疗一律需要广谱覆盖吗？Leoneetal.CritCareMed2007;35:379-385意大利udine教学医院：VAP经验性抗MRSA治疗入住ICU7d先期抗菌治疗65岁金葡携带涂片见G+球菌严重脓毒症/脓毒症休克≥2项：加入抗MRSA经验性治疗CID2006;42:1764-71CAP:特定细菌感染的危险因素评估*耐药肺炎链球菌年龄65岁；近3月内接受β内酰胺类抗生素治疗；酗酒；多种临床合并症；免疫抑制性疾病（含使用糖皮质激素治疗）；接触日托中心的儿童肠道G-杆菌居住在养老院;心、肺基础病;多种临床合并症;近期应用过抗生素治疗；酒精中毒铜绿假单胞菌结构性肺疾病(如:支气管扩张、肺囊肿、弥漫性泛细支气管炎等);应用搪皮质激素(泼尼松10mg/d);过去1个月中广谱抗生素应用7d;营养不良;外周血中性粒细胞计数1x109/L;其他免疫抑制*中华结核和呼吸杂志，2006年10月第29卷第10期chinJTubercRespirDis,October2006,Vol29,No.10严重脓毒症/脓毒症休克的抗菌治疗◈覆盖GNB院内感染，粒减／免疫抑制，慢性器官衰竭◈覆盖GPCMRS高流行（医院或社区）静脉导管感染HAP/VAP◈真菌粒减伴发热抗菌无效的其他免疫抑制感染长期广谱抗生素治疗真菌培养阳性Sepsishandbook2007,p.123经验性治疗如何转为目标治疗?•责任病原体诊断明确改用选择性窄谱或相对窄谱•微生物检测真阴性停药•治疗反应很好短程治疗•其他参考指标CPISPCT临床治疗反应的评价指标问题SIRS的诊断指标＋器官感染的相应表现肺炎的评价还包括：意识水平、痰的性状、氧合状况、气道阻力、肺顺应性等，影像学改善常常较迟，不能作为主要参考指标发热是重要指标，但不要看成唯一指标SuspectedVAPMRSA?Pseudomonas?Acinetobacter?ESBLs?Legionella?BroadInitialAntimicrobialCoverageMecrobiologyResults?CilinicalResponse?LongercourseifdelayedresponseorNFGNRShortercourseifgoodresponseandnon-NFGNRNarrowantimicrobialcoveragebasedonculture/susceptibilityDiscontinueantimicrobialifculturenegativeFig。1。Schematicrepresentationofthede-escalationstrategyforantimicrobialmanagementofventilator-associatedpneumonia.Fromlefttoright:Ventilator-associatedpneumoniaissuspectedClinicalPulmonaryInfectionScore(CPIS)指标分级评分指标分级评分体温(℃)36.5-38.40氧合240或ARDS038.5-39.01(PaO2/FiO2)240或未证明ARDS236.5或39.02X线无浸润0白细胞4.0-11.00弥漫性(或片状)1(109/dl)4.0或11.01局部浸润2带状核≥500+1气管分泌物无病原菌生长0气管分泌物14次/24h吸引0病原菌生长1≥14次/24h吸引1Gram染色见细菌+1脓性分泌物+1CPIS6分符合VAP诊断ARRD1991;143:1121Figure：DurationofantibiotictherapyaccordingtoCPISEURRESPIRREV2007;16:43BurkhardtO,etal.EurRespirJ.2010;epublishedaheadofprint,Feb25.Procalcitonin-BasedStrategyForAntimicrobialManagementinAcuteRespirat