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宫颈癌筛查结果异常的管理浙江大学医学院附属妇产科医院浙江省宫颈疾病诊治中心我国宫颈癌筛查管理现状•总体人群筛查率处于低水平，覆盖率不足•筛查诊治规范性不够，过度医疗、诊疗不足等•筛查技术手段基本与国际同步（TCT+HPV）•HPV检测产品众多，缺乏充分的临床验证数据1928年Papanicolaou建议脱落细胞学用于宫颈癌的诊断。1943年发表了巴氏涂片诊断宫颈癌的论文宫颈浸润癌发生率和死亡率降低了70%。筛查技术手段——细胞学液基薄层细胞制片（Liquid-basedcytologytest，LCT)90年代由美国公司开发新柏氏（ThinPrepCytologytest，TCT）1996年FDA批准BDSurePath(PrepStain）1998年FDA批准国内从2001年开始应用细胞学检查报告系统巴氏分级报告：I-V级1988年12月美国癌症研究所在马里兰州Bethesda会议形成了TBS命名系统，代替应用半个多世纪的巴氏5级报告系统•三个显著特点：将涂片制作质量作为细胞学检查结果报告的一部分；对病变的必要描述；给予细胞病理学诊断并提出治疗建议。•1991版，2001版，2014版传统巴氏涂片液基细胞学细胞学的特点敏感性不高，特异性高依赖细胞学医生操作和判读，重复性差，2013.9-2013.12我院467例HPV阳性TCT正常者CIN147例（10.1%)，CIN2-349例（10.5%）,鳞癌12例（2.6%）腺癌2例（0.4%）“HPV感染是宫颈癌的必要条件，HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌”（IARCConsensusStatementsApril2004）2005年，IARC/WHO推荐HPV检测可以用于宫颈癌筛查筛查技术手段——HPV检测1974年，ZurHausen提出HPV与宫颈癌发病可能有关的假设1977年Laverty在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在HPV颗粒1989年KeertiShah证实宫颈癌与HPV感染有直接关系1995年国际癌症研究署（IARC）认为HPV感染是宫颈癌的主要病因★传统方法(细胞学、病理学、电镜等),目前较少使用★新方法基于现代分子生物学技术，敏感性、特异性均较高，快速、方便，自动化进行，可以使用液基细胞学检查残留样品ASCCP建议的质量标准：HPV检测方法①针对至少13个高危型（16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68),66②不检测低危型③不针对HPV53目前常用的HPV核酸检测FDA批准：HC2，Cervista，Cobas，APTIMA国产分型检测：凯普21，亚能23，透景27等L1区域丢失，仅检测L1区域会产生假阴性结果（漏诊CC风险）PCR引物序列针对L1片段丢失有41%(23/56)CC存在L1区缺失的报道(JClinMicrobiol.1996;34(9):2095-100)与细胞学比较，HPV检测更灵敏，但特异性较低。液基细胞学检出CIN3+的敏感性和特异性分别为53.3％和73％，HPV检测的敏感性和特异性分别为92％和56.9％，（LancetOncol.2011;12:880–890）HPV检测客观、重复性好HPV检测特点△检测目的是为了识别高级别CIN，并不是检测病毒本身△多数资料提示4种FDA批准的检测方法在诊断高级别CIN的敏感性和特异性方面均非常接近更频繁的筛查可以降低癌症风险，但是可能带来更多的诊断操作、患者不适、费用和其他筛查的危害。效益-风险平衡筛查方案►任何的筛查方法都不可能发现所有的宫颈癌►初次筛查出更多的CINⅢ+，而接下来筛查出更少的CINⅢ+被认为是有益的►过多的阴道镜检查被认为是有害的。Cervicalcancerscreeningandprevention.PracticeBulletinNo.168.AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists.ObstetGynecol2016;128:e111–30.联合推荐先于美国过渡期指南公布Table1.ScreeningMethodsforCervicalCancerfortheGeneralPopulation:JointRecommendationsoftheAmericanCancerSociety,theAmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology,andtheAmericanSocietyforClinicalPathologyHPV单独筛查美国FDA(2014.4)批准Cobas4800HPV-DNA检测技术可用于25岁以上妇女的宫颈癌初筛，ASCCP和SGO（2015.1）更新了宫颈癌筛查指南，cobasHPV初筛可用于25岁以上妇女现行宫颈癌筛查的替代方案，间隔3年UseofPrimaryHigh-RiskHumanPapillomavirusTestingforCervicalCancerScreening:InterimClinicalGuidance（JLowerGenTractDis2015;19:91–96）欧洲生殖道感染和肿瘤组织（EUROGIN）早在2008年就推荐高危型HPV检测应用于25岁以上妇女宫颈癌的初筛，间隔5年HPV初筛的优点与细胞学初筛相比HPV初筛具有更高的敏感性，具有更高的阴性预测值可有更长的筛查间期，增加筛查的成本效益与联合筛查相比HPV初筛具有相似的敏感性cotesting只能略微提高检出CIN2+的敏感性，而假阳性率却显著增高IntJCancer2006;119:1095–101.NEnglJMed2007;357:1579–88.JNatlCancerInst2006;98:765–74.HPV单独初筛2014年来自瑞典、芬兰、英国、意大利妇女的报道175,464名20－64岁妇女随机分为HPV为基础和细胞学为基础的筛查两组随访6.5年结果：对入组时检测阴性者随访3.5和5.5年,宫颈浸润癌的发生率HPV组4.6/10万8.7/10万细胞学组15.4/10万36.6/10万结论：HPV初筛比细胞学初筛可提高60-70％的宫颈浸润癌的保护，支持30岁以上妇女采用间隔5年的HPV初筛方案Roncoetal.Lancet2014;383(9916):524-532HPV-单独初筛25岁以上妇女HPV初筛与混合筛查方案(25～29岁细胞学，≥30岁cotesting)一样有效，且HPV初筛需要的检测次数更少美国ATHENA研究，对42,209位妇女，3年随访CIN3+的3年累积发病风险（CIR）细胞学阴性0.8%(95%CI;0.5–1.1%),HPV阴性0.3%(95%CI0.1–0.7%)联合阴性0.3%(95%CI;0.1–0.6%)预测CIN3+的敏感度细胞学47.8%(95%CI;41.6–54.1%)杂交(混合)方法(25–29岁细胞学，≥30岁联合）61.7%(95%CI;56.0–67.5%)HPV检测76.1%(95%CI;70.3–81.8%)预测CIN3+的特异度细胞学97.1%(95%CI;96.9–97.2%),杂交方法94.6%(95%CI;94.4–94.8%)HPV检测93.5%(95%CI;93.3–93.8%)GynecolOncol，2015，136（2）：189-197.HPV-单独初筛HPV初筛的其他优点HPV初筛方案减低了对细胞学医师的依赖，适合欠发达（特别细胞学医师缺乏）的国家或地区开展宫颈癌筛查印度一项131746例女性的大样本、前瞻性的随机对照试验发现，HPV初筛组宫颈癌发生率和死亡风险均显著降低，提示在资源相对匮乏地区，HC2-HPV作为初筛可显著降低进展期宫颈癌的发病率和死亡率由于对收集样本要求的降低,采用自我标本收集,提高了受检者接受性HPV-单独初筛HPV初筛缺点特异性低阳性预测值较低§受检者心理压力增加、甚至创伤§阴道镜检查率过高，甚至过度治疗HPV-单独初筛HPV初筛阳性妇女必须分流！对HPV初筛的质疑可能较cotesting漏诊更多的宫颈浸润癌。一组美国256648例入组妇女的回顾性资料显示，cotesting和HPV初筛检测出CINⅢ及以上病变的敏感度分别为98.8%（4040/4090）和94%（3845/4090），但526例患者被诊断为宫颈浸润癌的前1年时间内，高危型HPV检测的阴性率为18.6%（98/526），细胞学诊断的阴性率为12.2%（64/526），而双阴性者为5.5%（29/526）一组来自复旦大学妇产科医院的病例资料显示，在被诊断为宫颈浸润癌的前1年时间内，高危型HPV检测的阴性率为15.5%（74/477），而细胞学诊断的阴性率也为15.5%（37/238），但双阴性者为3.9%（9/231）•CancerCytopathol，2015，123（5）：282-288.•CancerCytopathol，2015，123（7）：421-427.HPV-单独初筛人群推荐的筛查方法注释21岁不筛查21-29岁每3年细胞学单独筛查≥25岁每3年HPV初筛可作为替代方案30-65岁最好每5年HPV+细胞学联合检测，也可每3年细胞学单独检测每3年HPV初筛可作为替代方案65岁既往筛查有足够的阴性结果，则无需再行筛查有过CIN2、CIN3或原位腺癌的患者，应该在上述病灶消退或处理后继续按照年龄进行筛查直到满20年。子宫切除术后女性无需筛查用于没有宫颈且既往20年没有CIN2、CIN3、原位腺癌或宫颈癌的女性。接种HPV疫苗的女性遵循相应年龄的筛查策略（和未接种者一样筛查）普通人群的宫颈癌筛查方案筛查结果异常的处理•细胞学为基础的筛查异常•HPV初筛异常两者都可采用HPV结果未知（任何年龄）HPV阴性（≥30岁）HPV阳性（≥30岁）重复细胞学检查（2-4个月后）阴道镜结果异常阴性不满意常规筛查（HPV阴性或未知）或1年联合筛查（HPV阳性）按ASCCP指南管理细胞学不满意可采用3年重复细胞学检查21-29岁*≥30岁HPV未测HPV阴性最好采用HPV检测或1年后细胞学+HPV检测分型检测或按ASCCP指南管理HPV阳性常规筛查*21-29岁妇女不可采用HPV检测细胞学未见异常但EC/TZ细胞缺乏/不足最好采用HPV检测可采用1年重复细胞学筛查阴性常规筛查（3年细胞学检查）细胞学≥ASC阴道镜未发现病变的妇女及阴道镜不充分者推荐宫颈管内取样，其他情况ECC也是可接受的HPV阳性（与LSIL妇女管理相同）HPV阴性3年重复联合筛查按ASCCP指南管理*对于妊娠期妇女或21-24岁妇女，管理方式会有所变化细胞学为ASC-US妇女的处理*21-24岁妇女ASC-US或LSIL最好采用12月重复细胞学检查仅在ASC-US时可采用附加HPV检测HPV阳性HPV阴性常规筛查阴性、ASC-US或LSILASC-H，AGC，HSIL12月重复细胞学检查两次阴性结果常规筛查≥ASC阴道镜可采用LSIL，HPV阴性LSIL，HPV未测LSIL，HPV阳性1年重复联合筛查最好采用阴道镜细胞学、HPV均阴性3年重复联合筛查≥ASC或HPV阳性未孕和未发现病变最好采用宫颈管取样阴道镜检查不满意最好采用宫颈管取样阴道镜检查充分和发现病变可采用宫颈管取样无CIN2,3CIN2,3按ASCCP指南管理*对于妊娠期妇女或21-24岁妇女，管理方式会有所变化细胞学为LSIL妇女的处理*最好采用阴道镜延迟阴道镜检查（到产后至少六周）无CIN2,3^CIN2,3产后随访按ASCCP指南管理^细胞学、组织学、阴道镜不怀疑CIN2、3或癌的妇女妊娠期LSIL妇女的处理阴道镜不论HPV结果无CIN2,3CIN2,3按ASCCP指南管理*对于妊娠期妇女或21-24岁妇女，管理方式会有所变化细胞学为ASC-H妇女的处理*立即行LEEP术#或阴道镜（同时评估宫颈管）CIN2,3无CIN2,3按ASCCP指南管理*对于妊娠期妇女