房颤机制

房颤机制目前房颤机制尚不完全清楚。最早出现的是折返激动学说，在此基础上发展的“多子波学说”和“转子学说”亦被多数学者所接受。除此以外，“局灶机制假说”也是研究房颤机制的重要组成部分。前言①心房无明确分化的传导系统，尽管有学者认为窦房结至房室结间有三条结间束，但目前仍无形态学证明，从心房生理功能分析，可能并不存在，故于受损时易出现传导异常；②心房肌存在较多移行区，心肌异质性明显，特别是部分区域有自律细胞存在，受损时易诱导异位激动。③心房存在较多的解剖部位，自身代偿能力低，于窦性心律时能同步依次激动，但在异位激动时，易出现传导阻隔、迂曲，为折返形成提供了条件。④心房肌离子通道复杂，损伤时易致电重构，加重心肌电紊乱。房颤时，超速延迟整流钾电流ＩKur表达下降，而缓慢延迟整流钾电流ＩKs和内向整流钾离子流ＩK（ATP）表达增强，总体趋势使阳离子外流增多，同时，细胞受损致钠电子流和钙电子流通道开放不全，阳离子内流减少，易于形成快速激动。为什么心房容易发生颤动呢？折返激动是指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌。（内科学已详细描述，不作赘述）折返激动学说1959年Moe等根据计算机模拟房颤的研究，发现房颤可由快速心房早搏刺激诱发，认为房颤发病机制是折返，同时发现只有在心房某些部位与周围心肌组织不应期明显不同时才能诱发房颤。据此提出了多发性子波折返假说，即由于兴奋在心房内不均匀传导导致兴奋波分裂成许多折返性冲动(或称“子波”)而引起房颤。该假说认为由于心肌结构与功能受损，心房肌各处兴奋性、不应期和传导速度不同，兴奋波碎裂为许多小波，众小波沿随机组成的径路折返形成房颤。多子波学说SAN:窦房结SVC：上腔静脉IVC：下腔静脉RAA：右心耳PVS：肺静脉袖LAA：左心耳AVN：房室结多子波无序激动学说解释了房颤之所以能持续维持的问题，是持续性房颤和器质性房颤质变为永久性房颤的科学解释，也是目前外科Maze手术和导管线性消融治疗房颤的原始理论基础。但该学说可能只是一种理想模式，因为同步区域激动并非均有折返环存在，且其未突出易损心肌和特定部位在房颤起源中的作用。Skanes等对绵羊房颤模型进行光学标测等研究发现局部房颤波周长与主频有良好的相关性，左房激动有时间和空间的周期性，部分周期性的激动类似转子（roter），右房激动则没有规律性，右房的主频也低于左房。房颤时一个或少数几个稳定的折返激动在维持房颤，其机制是以螺旋波形式环绕周长约1cm的区域进行功能性的或功能与解剖结合的微折返，螺旋波的转动周期是主频的主要决定因素。转子学说转子学说与多子波学说区别主要在于前者以未被激动的可兴奋心肌为中心，存在一个到数个稳定折返环，在传播过程中发生碎裂成更多转子。而后者则认为房颤是由许多各自独立传播的微小子波共同激动引发和维持的。转子学说更多地解释了房颤重构后的电生理特征改变，是房颤如何由阵发性向持续性过度的坚实理论依据，是脂肪垫消融的理论依据。Scherf等用乌头碱诱发兔房颤模型而提出，认为房颤源于心房局灶高频电激动，后续研究中发现刺激肺静脉-左心房连接处可以直接诱导出房颤，并以此为常见局灶起源点，这与自主神经丛在肺静脉-左房连接部密度较高有关。局灶驱动学说局灶驱动学说主要解决了房颤的驱动机制，为阵发性房颤的消融奠定了理论基础，肺静脉隔离（PVI）是其重要贡献。但未能很好解释房颤的维持，因持续性房颤不仅有心房结构重塑，且存在细胞离子流改变及相互作用致病理性适应，降低起源点作用。电重构：使房颤得以发生以及维持的所有心房电生理特性方面发生的改变比如动作电位传导变慢、心房有效不应期减少、不应期离散度上升以及动作电位时程减少等，这些变化会缩短心房电活动波长，促进折返形成，推动房颤的发生和维持。现今研究显示，影响心房电重构的离子通道有三个即钙离子通道、钾离子通道以及钠离子通道。其中钙离子和钾离子通道对房颤的推动作用较为明确。房颤发生发展的电重构和结构重构钙离子通道：房颤发生时,心房收缩频率增加,与此同时细胞内钙离子负荷增加,造成钙超载,促进房颤发展。以腺病毒介导的SERCA2a基因转导在AF兔心房组织中的过表达可以增加肌质网摄取和Ca2+的释放,减少Ca2+内流,从而降低细胞内Ca2+浓度,纠正AF中Ca2+紊乱,进而减轻心房电重构。钾离子通道：大鼠模型上一个Kir2.1基因上发生突变,会导致内向整流型钾通道Ik1的表型改变,进而引起房颤的发生。乙酰胆碱敏感钾通道IKAch也是一个重要的内向整流电流,它可加强迷走神经激活,在AF的发生和维持过程中,IKAch可通过空间异源性增加内向整流电流,进而缩短动作电位时程。结构重构：心房结构重构是AF维持的主要原因,具有不可逆性。其主要表现有:①心房扩大;②心肌间质纤维化;③心房肌细胞超微结构的改变。三者会导致局部心肌电活动传导异常,使激动传导速度减慢、路径变得曲折,从而诱导房颤的发生和维持。心房大小是维持AF折返持久性的重要因素,而纤维化促进房颤是因为纤维束连续性的中断和干扰局部传导。心房纤维化是大部分房颤的常见终点。1、基因易感性2、自主神经3、炎症反应4、microRNA5、氧化应激与房颤发生发展相关因素尽管大部分房颤和电异常以及心房结构异常分不开，可并不是全部房颤患者都伴随基础心脏疾病，一些患者也许有房颤出现的易感基因。6q14~16、5p13、1lp15.5、21q22、17q和7q35~36是现今得到报道的家族性房颤的基因突变，其中KCNJ2、KCNQ1、KCNH2以及KCNE2经过证实为编码钾离子通道基因。基因易感性交感神经活动增加心房肌瞬间钙电流、早期后除极、心房异常搏动和交感神经萌芽致心房肌分布的异质性。迷走神经活动，激活乙酰胆碱敏感的钾通道、增加K+外流、加速心肌细胞的复极化、缩短动作电位和心房肌有效不应期、增加心房肌迷走神经分布的空间异质性，易于发生折返激动。心房动作电位（心房不应期）缩短是急、慢性心房电重构的重要特征，后两者是阵发性房颤和持续性房颤发生和维持的重要基础。交感神经引发的早期后除极，导致肺静脉局灶高频放电，是房颤，特别是阵发性房颤的触发机制。因此，迷走神经和交感神经在心房电重构和房颤发生中均起着重要作用。自主神经研究发现肿瘤坏死因子也叫TNF它的过表达能使层连蛋白40下调，以减少有效不应期同时还易引发房性心律失常。房颤和炎症指标——C反应蛋白(CRP)存在关联性，CRP上升可作为一个独立因素预测房颤。以上研究结果均表明了房颤的出现和炎症密切相关，炎症也许在房颤的出现过程中发挥了重要作用。炎症反应microRNA(miRNA)是一类内生的、长度为20~24个核苷酸的小RNA。参与生命过程中一系列重要进程,包括早期发育、细胞增殖与细胞凋亡等。miRNA调控不同基因通路,共同参与心脏电生理和组织重塑作用。也参与了房颤的多个病理过程,miRNA的表达失调可致多种离子通道表达异常,最终可导致心房重构。比如miR-1：房颤发生时,miR-1的表达与内向整流钾离子流IK1的表达呈负相关,miR-1的表达上调可导致IK1的表达下调。miR1可能影响钠钙交换以促进心房电重构。microRNA氧化应激标志物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)是在心肌细胞中表达的主要催化剂。同型半胱氨酸(Hcy)是氧化应激标志物之一,在自身氧化过程中可能产生自由基导致氧化应激。研究发现房颤病人的右心耳组织胶原纤维明显增生,NOX2的表达呈强阳性,房颤病人血清同型半胱氨酸Hcy水平显著高于正常人,且与左心房直径呈正相关关系，进而推测,房颤时发生间质纤维化改变的心房结构重构,且氧化应激参与了房颤的发生和结构重构的进程。氧化应激房颤是最严重的房性心律失常，它是心房肌激动与被激动所形成的紊乱的心肌电总和，由机体复杂的生理和病理因素决定。其起源既可来自异位高频电激动，也可由折返形成。它的发生并没有固定模式，与心房肌在特定的状态下即时兴奋性和传导性改变相关，由心房特定结构和心房肌电生理所决定，不仅有易感基因和基因突变的存在，更多的是心房受累的结果。由于房颤改变了心室的节律、易形成血栓、减低心室充盈致相应临床症状，故常需治疗，而对其发病机制的理解对指导治疗无疑具有重要的现实意义。结论