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中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014中华医学会神经病学分会中华医学会神经病学分会脑血管病学组中华神经科杂志,2015,48(04):258-273.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.04.003缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作(transientischemicattack，TIA)是最常见的脑血管病类型，我国脑卒中亚型中，近70%的患者为缺血性脑卒中[1]。最新数据显示，我国缺血性脑卒中年复发率高达17.7%[2]。有效的二级预防是减少复发和死亡的重要手段。自2010年中华医学会神经病学分会脑血管病学组发布《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010》[3]以来，世界范围内缺血性脑卒中及TIA二级预防领域增添了丰富的循证医学证据。世界各国也先后发布或更新了指南和共识。为了规范中国脑血管病二级预防临床实践，中华医学会神经病学分会脑血管病学组的专家对2010年二级预防指南进行了更新修订。撰写组通过复习相关研究证据，结合中国国情和临床现状，征求各方意见并充分讨论达成共识，集体制定了《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》，以期为神经科医生提供针对缺血性脑卒中和TIA合理、科学的二级预防治疗策略，从而减少我国缺血性脑卒中及TIA患者的死亡率、复发率和致残率。本指南中对推荐意见的推荐强度及证据的评定标准与本期246～257页发表的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》相同。危险因素控制脑血管病的危险因素包括可预防和不可预防两类，应积极控制可预防的危险因素，减少脑血管病的发生或复发。相关危险因素可参考以往脑卒中一级预防指南及二级预防指南。本文重点介绍循证医学证据充分、关注度高且可以进行干预的危险因素。一、高血压高血压是脑卒中和TIA最重要的危险因素。在近期发生过缺血性脑卒中的患者中，高血压的诊断率高达70%[4,5,6]。目前我国约有3.25亿高血压患者，但高血压的知晓率、治疗率及控制率均较低(分别为42.6%、34.1%和9.3%)[7]。第1个证实脑卒中二级预防降压治疗有效性的随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)是我国开展的脑卒中后降压治疗研究(Post–strokeAntihypertensiveTreatmentStudy,PATS)[8]，该研究入选5665例近期发生TIA或小脑卒中(包括出血性和缺血性)的患者，完全随机法分为吲达帕胺组和安慰剂组，平均随访24个月，结果显示吲达帕胺组的再发脑卒中率显著低于安慰剂组(30.9%与44.1%),脑卒中复发的相对风险降低30%，提示对于我国以高钠型为主的高血压人群，利尿剂有显著预防脑卒中复发的作用。随后进行的早期培哚普利预防脑卒中复发研究(PerindoprilProtectionAgainstRecurrentStrokeStudy,PROGRESS)再次证实控制血压在脑卒中二级预防中的有效性[9]。2009年的一项荟萃分析证实了降压治疗可以显著降低脑卒中和TIA的再发风险，且收缩压降低越多，降低脑卒中复发风险的效果越显著[10]。目前，国际指南多推荐缺血性脑卒中或TIA患者的降压目标为140/90mmHg(1mmHg＝0.133kPa)[11,12]。但对于不同病因的缺血性脑卒中或TIA患者，降压的目标值确定尚缺乏依据。皮质下小脑卒中的二级预防(SecondaryPreventionofSmallSubcorticalStrokes，SPS3)研究[13]入组了3020例腔隙性梗死患者，随机(非盲法)分为目标收缩压130mmHg与130～149mmHg两组，尽管两组间的脑卒中年复发风险差异无统计学意义，但收缩压130mmHg组患者的脑出血比例大幅减少，且两组间严重低血压的比例差异无统计学意义。安全性相似，提示对可能为小血管病病因的皮质下小梗死，控制收缩压130mmHg可能更为适宜。支架和积极药物管理预防颅内动脉狭窄患者卒中复发(StentingversusAggressiveMedicalManagementforPreventingRecurrentStrokeinIntracranialStenosis，SAMMPRIS)研究中[14]，对伴有症状性颅内动脉狭窄的缺血性脑卒中或TIA患者，无论颅内动脉支架治疗组和单纯强化内科治疗组均给予了强化降压治疗使收缩压降至140mmHg以下，单纯强化内科治疗组显示了更好的治疗效果。但对于由颅内外动脉狭窄造成的低血流动力学原因导致的急性缺血性脑卒中或TIA[15]，早期降压可能会加重脑灌注不足并引发脑卒中加重或脑卒中再发，但缺乏相关的临床研究证据。目前缺血性脑卒中或TIA急性期降压时机尚不明确，最新公布的中国急性缺血性脑卒中降压研究(theChinaAntihypertensiveTrialinAcuteIschemicStroke,CATIS)[16]探讨了发病48h内的缺血性脑卒中急性期(入院24h后)接受强化降压治疗，对14d内或出院时以及3个月的死亡率和严重残疾预后的影响，结果表明急性期强化降压组并无显著获益。尽管小血管病组表现出获益的趋势，但总体结果差异无统计学意义。这一研究提示在缺血性脑卒中急性期降压可能是安全的，是否有部分患者可以从急性期降压中获益，尚需更多的研究进一步证实。降压治疗减少脑卒中发病风险的获益主要来自降压本身，常用的各类降压药物都可以作为控制脑卒中患者血压的治疗选择，应结合脑卒中领域的RCT研究证据、不同降压药物的药理特征以及患者的个体情况恰当地选择降压药物。多数脑卒中患者需要降压药物的联合使用，应结合药物机制和患者的耐受性及经济状况和愿望，恰当组合或选择新型的复方制剂。推荐意见：(1)既往未接受降压治疗的缺血性脑卒中或TIA患者，发病数天后如果收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg，应启动降压治疗(Ⅰ级推荐，A级证据)；对于血压140/90mmHg的患者，其降压获益并不明确(Ⅱ级推荐，B级证据)。(2)既往有高血压病史且长期接受降压药物治疗的缺血性脑卒中或TIA患者，如果没有绝对禁忌，发病后数天应重新启动降压治疗(Ⅰ级推荐，A级证据)。(3)由于颅内大动脉粥样硬化性狭窄(狭窄率70%～99%)导致的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐收缩压降至140mmHg以下，舒张压降至90mmHg以下(Ⅱ级推荐，B级证据)。由于低血流动力学原因导致的脑卒中或TIA患者，应权衡降压速度与幅度对患者耐受性及血液动力学影响(Ⅳ级推荐，D级证据)。(4)降压药物种类和剂量的选择以及降压目标值应个体化，应全面考虑药物、脑卒中的特点和患者3方面因素(Ⅱ级推荐，B级证据)。二、脂代谢异常胆固醇水平是导致缺血性脑卒中或TIA复发的重要因素。降低胆固醇水平可以减少缺血性脑卒中或TIA的发生、复发和死亡。强化降低胆固醇预防脑卒中(StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels，SPARCL)研究[17]是迄今为止唯一针对非心源性缺血性脑卒中或TIA二级预防的RCT，其结果显示强化降低胆固醇(阿托伐他汀，每日80mg)5年可使脑卒中的相对风险降低16%。SPARCL研究的亚组分析也表明，不同病因亚型、年龄、性别、基线胆固醇水平或是否存在颈动脉狭窄及糖尿病的患者，长期的他汀类药物治疗均有获益[18,19,20,21,22,23,24]。2013年，动脉粥样硬化相关的缺血性脑卒中或TIA在《ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化风险胆固醇治疗指南》中被划归动脉粥样硬化性心血管疾病(atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD)[25]范畴。他汀类药物降胆固醇治疗的目标被进一步提升为降低ASCVD风险(ASCVD包括：动脉粥样硬化相关的缺血性脑卒中或TIA，急性冠状动脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠状动脉或其他动脉血运重建或动脉粥样硬化性外周动脉疾病)，他汀类药物也成为了ASCVD二级预防的基础治疗方案之一。由于目前尚缺乏以低密度脂蛋白胆固醇(LDL–C)目标值为干预靶点的大型RCT研究数据，因此，对于缺血性脑卒中或TIA二级预防的患者，并不能对LDL–C治疗目标值做出明确的推荐。因此，目前对于缺血性脑卒中或TIA患者他汀类药物治疗的推荐基于其降低LDL–C的强度而非目标值。正在进行的TreatStroketoTarget,TST研究(ClinicalTrials.gov注册号：NCT01252875)旨在评估不同他汀类药物治疗目标值的获益，该研究将为LDL–C治疗目标值提供直接的证据。综合我国国情和国际指南建议，推荐他汀类药物治疗的强度分为高强度(LDL–C降低≥50%)和中等强度(LDL–C降低30%～50%)[12,25]。在实际工作中，LDL–C的目标值仍然是临床医生评估他汀类药物治疗疗效和依从性的重要参考，建议将LDL–C1.8mmol/L(70mg/dl)作为评估降低胆固醇治疗的参考目标值。但此目标值缺乏充分证据，不宜作为治疗评价的唯一标准。由于动脉粥样硬化源性缺血性脑卒中或TIA患者的他汀类药物治疗获益明确，因此，无论患者是否伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病等其他类型的ASCVD，也无论其LDL–C的基线高低，原则上均需要在生活方式干预的基础上，根据患者的个体情况，启动他汀类药物治疗。总体上，长期使用他汀类药物是安全的。虽然SPARCL研究提示，他汀类药物可以显著减少缺血性脑卒中的复发，但是有出血性脑卒中史且正在服用他汀类药物的患者，再次出血的比例增加，因此脑出血患者的他汀类药物治疗是否应该使用一直存在争议[18,19,20,21,22,23,24]。有研究显示，脑出血后使用他汀类药物治疗与未使用他汀类药物或脑出血后停用他汀类药物治疗的患者相比较，可以增加良好预后的比例[26,27]，尽管这些研究结果提示脑出血后短期使用他汀类药物治疗安全，且可改善临床预后，但仍应该谨慎权衡他汀类药物的使用风险和获益，实行个体化使用。他汀类药物引起的肝酶异常通常为一过性的，停药或减量后多可恢复。对于有肾功能损害的患者，应恰当选择他汀类药物的剂量。推荐意见：(1)对于非心源性缺血性脑卒中或TIA患者，无论是否伴有其他动脉粥样硬化证据，推荐予高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管事件的风险(Ⅰ级推荐，A级证据)。有证据表明，当LDL–C下降≥50%或LDL≤1.8mmol/L(70mg/dl)时，二级预防更为有效(Ⅱ级推荐，B级证据)。(2)对于LDL–C≥2.6mmol/L(100mg/dl)的非心源性缺血性脑卒中或TIA患者，推荐强化他汀类药物治疗以降低脑卒中和心血管事件风险(Ⅰ级推荐，A级证据)；对于LDL–C2.6mmol/L(100mg/dl)的缺血性脑卒中/TIA患者，目前尚缺乏证据，推荐强化他汀类药物治疗(Ⅱ级推荐，C级证据)。(3)由颅内大动脉粥样硬化性狭窄(狭窄率70%～99%)导致的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管事件风险，推荐目标值为LDL–C≤1.8mmol/L(70mg/dl；Ⅰ级推荐，B级证据)。颅外大动脉狭窄导致的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管事件(Ⅰ级推荐，B级证据)。(4)长期使用他汀类药物治疗总体上是安全的。有脑出血病史的非心源性缺血性脑卒中或TIA患者应权衡风险和获益合理使用(Ⅱ级推荐，B级证据)。(5)他汀类药物治疗期间，如果监测指标持续异常并排除其他影响因素，或出现指标异常相应的临床表现，应及时减药或停药观察(参考：肝酶超过3倍正常值上限，肌酶超过5倍正常值上限，应停药观察)；老年人或合并严重脏器功能不全的患者，初始剂量不宜过大(Ⅱ级推荐，B级证据)。三、糖代谢异常和糖尿病在缺血性脑卒中患者中，60%～70%存在糖代谢异常或糖尿病[28,29,30]。我