中国缺血性脑卒中血脂管理指导规范

中国缺血性脑卒中血脂管理指导规范国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会组长：刘新峰成员：徐格林刘建荣刘震宇邵加庆徐安定刘德志杨昉国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会脑卒中防治系列指导规范编审委员会主任委员：王陇德委员：按笔划顺序丁燕生于生元马长生王文志王玉堂王永炎王伊龙王守春王拥军王茂斌王金环王祖禄王景峰牛小媛牛国忠毛颖方玲石进冯晓源母义明吉训明朱俊华扬华伟刘鸣刘少稳刘文华刘运海刘鸣刘建民刘新峰刘新通刘煜敏江洪汤宝鹏许予明孙文孙立忠孙宁玲纪立农苏唏杜怡峰李玲李广平李天晓李秀华李坤成李毅刚杨莘杨弋杨文英杨杰孚杨艳敏杨新春励建安吴立群吴江吴明邱春光佟小光余波宋彬宋永斌张运张素张通张澍张允岭张世明张光运张苏明张伯礼张建宁张勇张晓龙张鸿祺张微微陆正齐陈方陈忠陈生弟陈林陈国华陈明龙陈柯萍武剑苑纯范一木林航罗柏宁金征宇周良辅周定标周胜华单春雷赵冬赵钢赵钢赵继宗胡大一胡盛寿姜卫剑骆翔贾建平贾绍斌徐克徐伟徐如祥徐浩文凌锋高颖高小平高连波高润霖高培毅郭晓蕙郭富强唐其柱黄燕黄从新黄东锋黄德嘉黄鹤曹文锋曹克将崔丽英梁兆光宿燕岗彭斌葛均波董强韩雅玲程敬亮焦力群曾进胜游潮谢鹏蒲传强蔡定芳缪中荣樊东升霍勇卒中已经成为我国人口死亡和致残的第一位原因，最新报道2010年中国年卒中死亡人数高达170万[1]，我国缺血性卒中患者第一年的复发率高达17.7%[2]，显著高于西方国家。脑卒中的高发病率、高死亡率和高致残率给我国的社会经济发展带来沉重负担。血脂异常是缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)的重要危险因素，而对不同类型卒中进行分析发现，血清总胆固醇水平升高与缺血性卒中的发生密切相关。在冠心病人群中，随着血清胆固醇水平增高，其缺血性卒中的风险相应增加，胆固醇每增加1mmol/L，缺血性卒中的风险增加25%[3]。降低胆固醇的方法包括改变不良的生活方式和药物治疗，这两种方式均是重要的手段。常用的降血脂药物包括他汀类、烟酸类、贝特类、胆酸螯合剂及胆固醇吸收抑制剂等。本规范结合中国的国情和临床现状，旨在指导神经科医生合理地管理血脂，科学地防治脑卒中。一、急性缺血性脑卒中血脂管理2011年发表的北都柏林人群卒中的队列研究表明，在448例急性缺血性脑卒中患者中，早期使用他汀类药物是是预后改善的独立预测因素。脑卒中后72h内增加他汀类药物剂量在各时间段均有改善生存率的可能性，急性期他汀治疗还可改善早期及1年神经功能预后，调整其他因素后仍有获益的趋势。增加他汀剂量可进一步提高生存率，改善神经功能预后[4]。2012年F1int等[5]对来自美国17家医院的12689例急性缺血性卒中患者资料进行了回顾性分析探讨缺血性卒中住院前及期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有相关性，结果表明无论在入院前是否用药，住院期间启动他汀治疗的早晚与预后有关。而且，他汀应用存在“量效”关系，高剂量组(他汀≥60mg／d)比低剂量组(60mg／d)获益更大。一项纳入了215例缺血性卒中患者的小型随机试验，其中包括126例患者未长期服用阿托伐他汀，89例长期服用他汀类药物患者。将发病时间在24h内（平均发病时间6h）服用他汀类药物的患者随机分为停用他汀类三天组和继续给药组，该试验结果显示卒中急性期短暂停用他汀类药物可与患者三个月死亡率增加有关[6]，而急性期继续阿托伐他汀20mg/d治疗，显著改善了患者神经功能评分，并降低了卒中患者早期神经功能缺损发生率；与停药组相比，患者梗死灶的体积也显著减少[6]，结果表明，急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，可显著改善患者功能预后。一项大型荟萃分析[7]共纳入了多个国家的27项研究，共113148例患者，评估了卒中发病时他汀治疗与良好神经功能预后（改良Rankin计分法（mRS）评分0-2分）和死亡的关系。结果表明，卒中发病时正在使用他汀治疗与临床预后有关，然而，在溶栓患者中未见到这种相关性。他汀类作为HMG-CoA还原酶抑制剂改善急性缺血性卒中预后的机制，除了调脂外，还具有“多效性”。研究发现，他汀可改善血管内皮功能，调节脑血流，促进血管新生及突触重构、抑制内皮细胞凋亡及减轻炎性反应等。体外培养内皮细胞发现，长期应用他汀类药物可使内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达上调，而在停药后，Rho激酶表达水平上调且活性增加，其跨膜转运功能受到抑制，大量失活的Rho激酶聚集于细胞质，过度激活的RhoGTP酶使eNOS表达水平下调，进而抑制了NO的有效性[8]。他汀可增强两种具有保护血管内皮功能的因子eNOS和血管内皮生长因子（VEGF）的活性，有利于改善内皮功能[9]。他汀还通过调控核转录因子-ĸB（NF-ĸB）的表达，降低粘附分子、炎症因子的水平，尤其是C反应蛋白(CRP)的水平[10]。瑞舒伐他汀疗效评估干预研究(JUPITER)[11]中，纳入的人群LDL-C3.4mmol/L(130mg/dl)，甘油三酯5.6mmol/L(500mg/dl)，男性≥50岁，女性≥60岁，无心血管、卒中病史或冠状动脉粥样硬化心脏病等危症同时超敏C反应蛋白（hsCRP）≥2.0mg/L且具有至少1种心血管危险因素，瑞舒伐他汀20mg/d可以显著降低这类人群心血管事件相对风险44%，全因死亡风险20%，亚组分析提示缺血性卒中风险降低超过50%。还有研究表明，他汀能减轻缺血缺氧后的氧化反应[12]，在不影响血流动力学参数的前提下[13]，阿托伐他汀对脑梗死患者有脑保护作用。在MISTICS研究[14]中，60例卒中患者于发病后3～12h开始分别给予辛伐他汀40mg／d和安慰剂，结果提示两组患者随访炎性标记物无显著差异，而他汀治疗组患者神经功能明显改善，病死率和感染发生率也没有增加。目前已开展量效依赖试验以进一步证实他汀类药物的神经保护作用[15]。本规范采用的证据等级和级别的定义见表1[16]。推荐意见：1、发病时已服用他汀的缺血性卒中患者，在急性期继续他汀类药物治疗是合理的。(II级推荐，B类证据)2、缺血性卒中发病前未使用他汀类药物的患者，如果没有禁忌症,发病后可早期启动他汀类药物治疗。(Ⅲ级推荐，C类证据)二、缺血性卒中预防的血脂管理2013ACC/AHA治疗胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南和2014美国国家脂质协会血脂异常管理建议[17,18]均强调了降低LDL-C的两种主要方式（治疗性生活方式改变、药物治疗）及其重要性。其中治疗性生活方式改变包括降低饱和脂肪酸及胆固醇摄入、控制体重及增加体力活动等。脂溶性他汀类药物(如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀)和贝特类、氯吡格雷、华法林、地高辛、地尔硫唑、维拉帕米、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢菌素、胺碘酮、瑞格列奈、那格列奈、吡咯列酮、沙格列汀、西洛他唑等,均通过CYP3A4酶代谢,临床合用时,会增加彼此的血药浓度，有可能增加肌病及其他不良反应的发生。氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀等则不经CYP3A4途径代谢或经多途径代谢,故与其他药物在代谢水平发生相互作用的危险性较小。因此，选择他汀类药物治疗时要考虑药物间的相互作用，如果必须使用相互作用大的药物，则选用小剂量。卒中/TIA患者不能耐受他汀类药物时可使用烟酸类、贝特类及胆固醇吸收抑制剂等其他种类降脂药物，但对于上述药物是否能有效预防卒中再发仍证据不足，降脂药物分类及注意事项，见表2。他汀类药物治疗前及治疗中，应定期监测肌痛等临床症状及肝酶和肌酶的变化。对于有脑出血病史或脑出血高风险人群应权衡风险和获益，建议谨慎使用他汀类药物。SPARCL（theStrokePreventionwithAggressiveReductioninCholesterolLevels,SPARCL）研究显示[19]，阿托伐他汀80mg/d可显著降低缺血性卒中的再发风险(RR0.84)。SPARCL研究的亚组分析提示，他汀的预防效应并不受缺血性卒中亚型的影响，除外心源性卒中，其他卒中亚型一致获益。2011年美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）卒中/TIA二级预防指南[20]提出，对不伴冠心病的缺血性卒中/TIA患者，如有动脉粥样硬化证据，且LDL-C100mg/dL，推荐使用他汀；对不伴冠心病的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，其血脂的最佳控制目标为LDL-C70mg/dL或LDL-C下降≥50%。2014美国卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防指南建议在动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA患者中，若LDL-C≥100mg/dL、有或无其他临床ASCVD证据，推荐接受高强度他汀治疗减少卒中和心血管事件。在动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA患者中，若LDL-C＜100mg/dL、无其他临床ASCVD证据，推荐接受高强度他汀治疗减少卒中和心血管事件[21]。大量循证医学证据表明，血脂异常和心脑血管疾病均与生活方式密切相关,临床干预试验证实，适当的生活方式改变对于多数血脂异常患者能起到降低血脂的治疗效果。它是指采取积极的生活方式改善已明确的可改变的危险因素（如不健康的饮食习惯、缺少体力活动和肥胖等）。目前，国内外血脂异常防治指南多将治疗性生活方式改变作为防治血脂异常的基本和首要措施。中国成人血脂异常防治指南[22]中治疗性生活方式改变的基本原则是每天总脂肪的摄入量应小于总热量的30%。控制每日总热量的摄入，使体重保持在理想状态。同时，不管体重如何，都建议进行体育锻炼以减少患心脑血管疾病的风险。饮食方面应减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，多吃蔬菜、控制主食、水果适量、多食高纤维食物，常食用奶类、豆类及其制品，多饮水，少食盐，少吃甜品，并且戒烟限酒。2011年欧洲血脂异常防治指南[23]提出，膳食因素可以直接或通过对血脂、血压和血糖等其他危险因素的作用而间接影响动脉粥样硬化发生和发展。2014年AHA/ASA发布的卒中和TIA二级预防指南[24]进一步强调了改变生活方式的重要性，包括饮食、运动和体重管理。其建议：对缺血性卒中或TIA史的患者进行营养评估，判断营养过剩或营养不良是合理的（Ⅱa级推荐，C级证据）。对于伴有营养不良的缺血性卒中或TIA患者应进行营养咨询（Ⅰ级推荐，B级证据）。不推荐常规补充某种维生素或复合维生素（Ⅲ级推荐，A类证据）。建议减少钠摄入，每天小于2.4g，或为更好地控制血压，更低的每天小于1.5g钠摄入量也是合理的（Ⅱa级推荐，C类证据）。推荐地中海饮食，包括蔬菜、水果、全谷物、低脂乳制品、禽类、鱼类、豆类、橄榄油和坚果，限制糖类和红肉（Ⅱa级推荐，C类证据）。推荐意见：1、对于非心源性缺血性卒中/TIA患者，长期使用他汀类药物可以预防缺血性卒中/TIA的复发（Ⅰ级推荐，A类证据）。2、对有动脉粥样硬化证据、LDL-C100mg/dL(2.6mmol/L)、无已知冠心病的缺血性卒中/TIA患者推荐降胆固醇治疗。降脂推荐使用他汀类药物治疗，对有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中/TIA患者胆固醇降低目标值为LDL-C＜100mg/dL，而伴有多种危险因素的极高危患者目标值为LDL-C＜70mg/dL(1.8mmol/L)或较基础值下降≥50%。（II级推荐，B类证据）3、若缺血性卒中/TIA患者考虑其病因可能是动脉粥样硬化所致，即使胆固醇水平正常、无冠心病，或无动脉粥样硬化证据，也应当考虑他汀类药物治疗以降低血管性事件发生风险。（Ⅱ级推荐，B类证据）4、服用他汀类药物达到最大治疗剂量LDL-C仍无法达标的患者或服用他汀类药物有禁忌或不耐受时，可以考虑联合或换用胆固醇吸收抑制剂或其他类降脂药物（Ⅲ级推荐，C类证据）。5、缺血性卒中或TIA患者，推荐同时采用其他非药物方式干预，推荐使用生活方式改变包括控制体重和合理膳食等。（Ⅰ级推荐，A类证据）三、特殊缺血性卒中人群血脂管理脑卒中合并糖尿病2型糖尿病患者常见的血脂紊乱是甘油三酯升高及HDL-L降低，总胆固醇和LDL-C轻度升高，与2型糖尿病患者发生心脑血管病变的高风险相关。近期公布的一项美国大型研究[25]表明，在所有年龄段，特别是＜65岁的人群，不论何种种族，糖尿病患者罹患卒中的风险明