第一章药物设计的生命科学基础

第一章药物设计的生命科学基础药物设计学1.掌握生物靶点的分类及药物与生物靶点相互作用的化学本质。2.熟悉生物膜的基本结构与功能及物质转运机制与调节。3.了解生物大分子的结构与功能。【学习要求】第一节药物作用的生物靶点一、生物靶点的分类•现已问世的几百种作用于受体的新药当中，绝大多数是GPCR激动剂或拮抗剂。•血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦（losartan）、依普沙坦（eprosartan）。•中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡（buprenorphine）、布托啡诺（butorphanol）。1.以受体为靶点•抗过敏性哮喘的白三烯（leukotriene，LT）受体拮抗剂普仑司特（pranlukast）和扎鲁司特（zafirlukast）。•抗胃溃疡的组胺H2受体拮抗剂西咪替丁（cimetidine）、雷尼替丁（ranitidine）等。2.以酶为靶点•由于酶是催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。•酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂类药物应该对靶酶有高度的亲和力和特异性。3.以离子通道为靶点钠通道•钠通道阻滞药（Ⅰ类抗心律失常药）：奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗帕酮等。钙通道•1，4-二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂䓬类钙拮抗剂。钾通道•钾通道阻滞药：胺碘酮、司美利特、索他洛尔。4.以核酸为靶点•直接作用于核酸的调控方式•反义药物间接作用方式•利用反义技术（antisensetechnology）抑制癌细胞增殖。即用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞增殖。•缺点：脂溶性较差，不易跨膜转运至细胞内，且易受核酸酶水解。1.具有多种单体的共聚物（1）蛋白质多肽链的一级结构：无分支开链多肽、分支开链多肽和环状多肽，由遗传基因所决定。（2）DNA和RNA多聚核苷酸链的一级结构：是物种遗传的基础。（3）多糖：同多糖、杂多糖。二、生物大分子的结构与功能（一）生物大分子结构方面的特征与共性2.具有多层次结构（1）蛋白质的三维空间结构•二级结构：-螺旋结构、-折叠结构•三级结构：蛋白质分子在二级结构的基础上按一定方式再行盘曲折叠而形成的空间结构。•四级结构：多个具有三级结构亚基的聚集体。（2）DNA、RNA的三维空间结构•DNA：两条互相裹绕着的（5′－3′；3′－5′）、走向相反的多聚核苷酸链所组成。两条长链上的单核苷酸是相对的，每两个相对的单核苷酸中的碱基间通过氢键互补配对。DNA分子中的碱基排列顺序蕴藏着无数的遗传信息。分子中部分结构的细微变化即意味着遗传基因的突变。•RNA：由与A、G、C、U等碱基与相应的各种核苷酸通过磷酸二酯键而形成的多核苷酸长链分子（m-RNA；t-RNA；r-RNA）。以单链形式存在，通过自身回折而形成一定的空间构象。腺嘌呤（A）与尿嘧啶（U）、鸟嘌呤（G）与胞嘧啶（C）之间分别相互配对，形成许多短的二、三级结构的局部双螺旋。3.生物高分子结构的可变性（1）一级结构的改变•生物大分子前体的激活或剪裁重组•某些单体的化学修饰•接枝（2）高级结构的改变•局部侧链热运动引起的构象改变•活性部位的构象改变•生物大分子的变构效应（3）结构可变性的幅度1.作用的专一性（锁-钥关系）•酶-底物•抗体-抗原•DNA复制；RNA转录•糖链——识别特定的生物信号2.作用的配合与协调（二）生物大分子功能方面的特征与共性第二节药物与生物大分子靶点的相互作用•药物分子和靶点的结合除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物-靶点复合物。一、药物与生物大分子靶点相互作用的化学本质1.共价键结合•有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药2.非共价键的相互作用•离子键•离子-偶极；偶极-偶极•氢键•电荷转移•疏水相互作用•范德华力CCNCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCNOOHHCH2NNHHCH2CH2COHHHCH2CH2CH2CH2NHCNHNH3OOOOOOOOHHCH2CH2CH2NH3CH2HHHCH2HHHCOOCH2NHHHCH2S组氨酸组氨酸酪氨酸赖氨酸色氨酸精氨酸半胱氨酸天门冬氨酸COOCH2CH2NHC2H5C2H5RVVVD+-E：静电引力（离子键）D：偶极相互作用力V：分子间引力E二、药物与生物靶点相互作用的适配关系（一）药物与靶点的互补性•药物与靶点分子中电荷的分布与匹配•药物与靶点分子中各基团和原子的空间排列与构象互补（二）影响药物与靶点契合的立体化学因素•顺反异构•光学异构阴离子部位受体平面区阴离子部位受体未接触部位平面区CNHHOHOHHOHCNHHOHOHOHHD（-）和L（+）肾上腺素与受体结合示意图三、药物与靶点相互作用的基本理论•Rt=R总数；KD＝解离常数•Stephenson和Ariens的补充和修正1.药物产生最大效应不须占领全部靶点2.药物和靶点的结合能力并不代表其引起效应的能力[R][D]K1K2[RD]E[RD]Rt=KD[D]+1=E1（一）占领学说•受体蛋白质弹性三维实体具有较大的柔性•药物与受体接触时，由于分子间的各种键力，诱使受体作用部位的构象可逆性改变•激动剂：药物与靶点结合形成一种构象，使药物结合不太牢固而易于解离•拮抗剂：药物与靶点结合作用的结果并不导致构象变化，并且结合的较稳定（二）诱导契合学说•靶点本身有两种构象状态：一种是松弛型构象R，另一种是紧密型构象T。D+RDREKDRLDTKDTDTXAgoAntago+（三）变构学说•药物作用并不取决于被占领靶点的数量，而取决于单位时间内药物与靶点接触的总次数。（四）速率学说（五）大分子微扰学说•药物与生物大分子相互作用时，对生物大分子产生微扰作用，使两者有更好的互补性和适配性。（六）二态模型的占领-活化学说•未被药物占领的靶点有两种状态：静息态、活化态，两者之间存在着动态平衡。第三节生物膜与药物的跨膜转运•流动镶嵌学说：以液晶态的脂质双层为基质，镶嵌和穿插着可以活动的球状蛋白质团块或微丝、微管等共同组成生物膜。脂质双层蛋白质：整合蛋白、表面蛋白质糖链金属离子一、生物膜的基本结构与功能（一）生物膜的基本结构（二）生物膜的液晶态•固态晶体加热到一定温度，晶体内的分子排列变成杂乱无章的状态，即成为具有流动性的液态。•液晶特性：流动性、黏稠度、波传播。•更敏感的光、热、电等特性。•生物膜的液晶态是机体对内外环境的一些微小能量信号进行放大、转换和传播等重要生理功能的一种物理性形态。二、生物膜的物质转运机制与调节1.被动转运与膜的除极化•药物从膜的高浓度一侧向低浓度一侧的扩散过程。•不消耗能量，不需要载体参与，无饱和与竞争抑制现象。•转运速率与膜两侧的浓度差成正比。•转运的程度与药物的理化性质、分子量、脂溶性、极性及解离度等密切相关。•非解离型、极性小、脂溶性大的药物易通过生物膜，临床应用的大多数药物以此种方式转运。2.主动转运与膜的复极化•与细胞膜两侧的浓度高低无关，药物可从低浓度一侧向高浓度一侧转运•特异性载体，消耗能量•饱和性、选择性和竞争性抑制现象三、影响膜转运的分子药理学1.膜稳定剂类药物的分子机制因离子浓度梯度而产生的跨膜电位示意图膜稳定剂类药物的作用机制2.抑制ATP酶的药物作用机制•Na+，K+-ATP酶简称钠泵，是一种四聚体的内嵌蛋白质，也是一种分解ATP的酶。•在Mg2+的活化下，分解ATP为ADP，并与磷酸根结合，释放能量。•当膜内侧的亚单位与磷酸根结合时，对K+的亲和力高，而对Na+的亲和力低。但结合的磷酸根很快就解离，又变成对Na+的亲和力高，而对K+的亲和力低的构型。药物对NE代谢环节的影响1.生物大分子结构方面的特征与共性有哪些？2.生物大分子功能方面的特征与共性有哪些？3.试述药物-受体相互作用的化学键类别及特点。4.如何理解药物与受体的互补性？5.影响药物-受体相互契合的立体化学因素有哪些？6.根据药物-受体相互作用的4种动力学学说解释agonist和antagonist。7.生物膜的基本组成与结构特征有哪些？8.举例说明以被动转运和特殊转运为特征的分子机制。【思考题】