第二章中枢神经系统药物

第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。第一节镇静催眠药sedative-hypnotics睡眠的作用失眠的危害失眠怎么办？作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：不同剂量产生不同作用镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。小剂量镇静中等剂量催眠大剂量麻醉、抗癫痫过量死亡1、巴比妥类（20世纪初）2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代）3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）•基本结构•理化性质•构效关系•分类•命名•合成通法•临床应用•基本结构•化学命名•发展及常用药物•构效关系•地西泮分类：（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物一、巴比妥类巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物5，5-双取代1903年1912年（二）理化性质：1、弱酸性：溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液通过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用钠盐水溶液避免与空气接触2、水解性：酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.•水解速度与温度、pH有关:–10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%–如于1℃贮存，二个月基本无变化–pH↑,水解↑3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：–a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。H2O-PyrNCuN2+HNNHOOOR1R2HNNOOR!R2OHHNNOOR1R2O-+H+NHNOOR1R2OHNNOOR1R2OCuNN–b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中Hg(NO3)2NH4OHHNNHOOOR1R2HgNO3NNOOR1R2OHHgOHNNOOR1R2ONH4–c.银盐反应：遇硝酸银试液，生成银盐沉淀HNNHOOORR'2AgNaHNNOORR'O-NNORR'OAgNaOHNNOORR'OAgHNNOORR'OAgNNORR'OAgAgOAgNO3HNNOORR'ONaAgNO3Na2CO3AgNO3（三）构效关系：①作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；②作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。2、与脂水分配系数lgP的关系3、代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间的长短。1、与解离常数pKa的关系解离度与药效的关系（3个要点）：•体内解离度：在生理pH7.4的条件下，弱酸类[RCOOH]lgpKapH[RCOO]药物发挥作用应有适当的解离度分子形式透过生物膜离子形式产生作用)pKapH(log1)pKapH(log]HB[]B[]B[11_解离率解离度和解离率为什么巴比妥酸无活性？•巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障–进入脑内的药量极微–无镇静、催眠作用NHOOOR1HHN135pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？•分子态易于吸收及进入中枢发挥作用–Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%,可进入中枢产生活性–Hexobarbital的作用比Phenobarbital快NNHOOONHOOOHN什么是脂水分配系数？•脂溶性和水溶性的相对大小•化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后P=C0/Cw脂水分配系数与药效的关系：•应有合适的的脂水分配系数–脂溶性利于透过细胞膜–水溶性利于在体液中转运–保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位代谢难易与药物持续作用时间•代谢部位：肝脏•代谢途径：5位取代基的氧化•易氧化药物作用时间短•不易氧化药物作用时间长5位取代基对药效的影响（2个要点）：饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短取代基的结构要求1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用2)在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,如硫喷妥钠，起效快4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长5)支链或不饱和时，作用时间短（五）命名：化学命名：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体NN通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥根据作用时间长短分为长时、中时、短时、超短时四类。P13（四）分类：加氢添加氢（AddedHydrogen）在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）。由定位号和H，加上圆括弧，紧接在结构特征定位号的后面。（六）合成方法：以丙二酸二乙酯为原料NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑缺点：成瘾性、耐受性、安全范围•自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症使用受限内容小结•1，结构与命名•2，发现•3，合成•4，理化性质•5，作用和代谢•6，同类药物•7，构效关系基本概念：根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为结构特异性药物和结构非特异性药物。结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。二、苯并二氮杂卓类发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，有些也用作抗癫痫药•基本结构•发展及常用药物•化学命名•构效关系•代表药物：地西泮主要内容：（一）基本结构：1，4-苯并二氮杂卓卓氮杂卓苯并氮杂卓苯并二氮杂卓氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。结构简化后得到地西泮（安定）。（二）发展及常用药物地西泮的代谢产物地西泮的取代基改变产物NNClNHCH3O在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。R1R2R3R4NamesHFBrH卤沙唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑FlutazolamOR1NONR4R3R2在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑TriazolamNNNNClR2R1小结：苯二氮卓类药物的结构类型母环：1，4苯并二氮杂卓（三）化学命名地西泮化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮标示氢杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。什么是“标示氢”？（3个要点）标氢的命名，1）用来区别不同的异构体；2）给出主要功能基的位置。54321NN1,2-二氢-3H-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓1,3-二氢-2H-NNOCH3Cl12345678954321NNNN1234554321NNNN123453H-or1H-1,4-BenzodiazepineNNNHNNN1H-咪唑2H-咪唑4H-咪唑标氢和加氢的区别环系中由于官能团的引入所产生的氢-------加氢环系中的不饱和位置----标氢格式不同（四）苯二氮卓类药物的构效关系1、均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。2、1位N上引入长链烃基可延长作用；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电子基团（如-NO2）能增强生理活性，5位苯环的2′位引入吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。3、在1,2位或4,5位并入杂环，例如：在1,2位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。NNOCl12457（五）地西泮1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解---水解性•酰胺水解-----1,2开环•烯胺水解-----1,4开环在胃酸作用下，4，5开环进入碱性肠道，又闭环4，5开环，不影响生物利用度可逆性水解如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？如何通过结构修饰避免1，2位的水解？在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。2、药物代谢•在肝脏进行•去甲基（NHCH3）•C-3的羟基化•1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性•羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出HNNOClOH3、药物作用•作用靶点：中枢的苯二氮卓受体•发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症•较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大•目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物三、新型镇静催眠药1、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦3、佐匹克隆唑吡坦的介绍•第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药•目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药•常用酒石酸盐NNON136作用靶点：选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合–与ω2、ω3受体亚型亲和力很差作用特点：具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性内容小结•1，基本结构•2，发展及常用药物•3，化学命名•4，构效关系•5，典型药物：地西泮癫痫的分类作用：中枢抑制作用抗癫痫药的结构类型典型药物第二节抗癫痫药大发作、小发作精神运动性发作局限性发作1、环内酰脲类2、苯并二氮杂卓类3、其他类苯妥英钠卡马西平卤加比巴比妥类氢化嘧啶二酮类乙内酰胺类垩唑酮类丁二酰亚胺类环内酰脲类HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类噁唑酮类丁二酰亚胺类扑米酮R1=-C2H5R2=-C6H5苯妥因R1=-C6H5R2=-C6H5R3=-H三甲双酮R1=-CH3R2=-CH3R3=-CH3苯琥胺R1=-HR2=-C6H5R3=-CH3一、苯妥英钠sodiumphenytoin一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐NHNOONa15NHNOONa15二）理化性质1、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐水溶液不能与空气长时间接触2、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制3、成盐反应与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。三）体内代谢•主要被肝微粒体酶代谢•主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲•约20%以原形由尿排出•具有“饱和代谢动力学”的特点•治疗指数低NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效。四）作用二、卡马西平carbamazepine一）结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。具有尿素的结构NONH2NONH2二）化学命名5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺稠环化合物的命名规则：1）母环各边按顺序标以a,b,c。。。。。2）稠和环各原子按顺序标以1，2，3.。。。3）稠和环并［稠和环数字-母环字母］母环注意：以母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反的数字从大到小。NNON136咪唑［1，2-a］并吡啶举例：三）理化性质1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。2、光照条件下形成二聚