出生缺陷的防治

出生缺陷的防治海南省人民医院儿科向伟概论-定义出生缺陷又称先天缺陷，是指由于先天性、遗传性和不良环境等原因引起的出生时存在的各种结构性畸形和功能性异常的总称。是导致流产、死胎、死产、新生儿死亡和婴儿夭折的重要原因。出生缺陷包括形态上的畸形(如脊柱裂)、细胞的异常(如先天性白血病)、染色体异常(如21-三体综合征)、分子的异常(如苯丙酮尿症)等。也包括精神、行为等方面的异常。概论-分类根据出生缺陷特点分为变形缺陷，裂解缺陷，发育不良，畸形缺陷四类。根据出生缺陷的严重程度可将其分为重大和轻微的缺陷两类，前者是指需进行较复杂的内科、外科及矫形处理的出生缺陷，后者则不需进行复杂处理。根据发生情况出生缺陷可分为三类：①三胚层形成紊乱，多发生在胚胎第15-18天，常见神经管与肠管相通、内脏反位、连体畸胎等三种；②神经管闭合过程紊乱，导致脑、脊髓发育不全，进而引起椎弓、颅骨及邻近皮肤出现异常，常见于无脑畸形、脑膨出、脊柱裂等畸形；③器官系统发生和形成过程中的紊乱，种类多，可分为胚体升高过程紊乱、器官原基发生过程紊乱、器官发生过程后期紊乱、性别决定和分化过程中的紊乱等几类。概论-常见的出生缺陷常见的出生缺陷有：1．神经系统畸形：无脑畸形、脑膨出、脊柱裂、先天性脑积水、小头畸形、脑性瘫痪；2．头部器官畸形：先天性白内障、小眼畸形、小耳畸形、副耳及耳凹、小下颌；3．腹壁缺损及疝：腹裂畸形、脐膨出、膀胱外翻、膈疝、脐疝、腹股沟斜疝；4．消化系统畸形：腭裂、唇裂、食道闭锁、狭窄和食道气管瘘、先天性肥大性幽门狭窄、先天性肠闭锁和先天性肠狭窄、先天性巨结肠、直肠或肛门闭锁；概论-常见的出生缺陷5．先天性心脏病：房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、法洛四联症、完全性大动脉转位、肺动脉狭窄；6．泌尿生殖系统畸形：尿道下裂、先天性肾囊肿、隐睾、外生殖器两性畸形。7．四肢畸形：足变形、多指（趾）畸形、并指（趾）畸形、肢体短缺畸形、先天性髋关节脱位；8．皮肤畸形：血管瘤、色素痣；9．遗传代谢病及多发畸形：21-三体综合征、苯丙酮尿症、肝糖原累积病、软骨营养障碍。概论-危害出生缺陷是世界范围内围产儿、婴儿死亡的主要原因，并导致大量的小儿患病或残疾，影响人口素质，给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担，是各国最为关切的卫生问题，成为影响经济发展和人们正常生活的社会问题。美国1986年出生缺陷占死亡婴儿总数的21%，是造成寿命损失的第五位原因。根据我国卫生部发布的全国出生缺陷监测结果，全国出生缺陷总发生率约为11‰。我国肉眼可见的出生缺陷101种，每年约有20～30多万先天畸形儿出生，加上出生数月才显现出来的缺陷，先天残疾儿童高达80～120万人/年，约占每年出生人口总数的4%～6%。我国每年因出生缺陷造成的经济损失超过142亿元，而这些只是医院记录的数据，与人群的实际出生缺陷发生率还有很大差异。先天愚型的治疗费超过20亿元，先天性心脏病的治疗费高达120亿元。病因出生缺陷主要有两大原因，一是遗传因素占25%，二是环境因素占10%，而大多数是遗传因素和环境因素相互作用的结果，这两种因素兼并及原因不明占65%。遗传原因(包括染色体异常和基因遗传病)加有害环境(包括放射、药物、化学物质等)因素，通过呼吸、饮食、接触途径进入人体，损伤生殖细胞，干扰胚胎发育，增加了出生缺陷的发生机率。医学遗传学发展历史悠久，对遗传原因比较重视。而环境原因造成的出生缺陷研究历史很短，自从上世纪60年代在日本发生水俣病与先天性水俣病；在西德、英国、日本等国家，发生达万例由于母亲孕期服用“反应停”引起的“海豹畸形”事件后，环境因素与先天缺陷的关系才被肯定。病因1．遗传因素：包括单基因病、多基因病和染色体畸变等。(1)基因突变及基因病，又称点突变。指DNA分子碱基组成或排列顺序发生变化。常通过家谱分析，对家系调查，绘制谱系，寻找某些疾病的遗传方式和规律。(2)多基因遗传病，在环境因素参与下，涉及多基因位点的遗传病。换言之，每对基因作用很小，称作微效基因，它们之间没有显性和隐性区别，其作用是累加的，效应的累加加上环境因素作用，达到一定阈值即可发病。其遗传方式较为复杂，如高血压、糖尿病、冠心病、精神分裂症等。其中遗传因素所占比重叫遗传度，遗传度越高，表示遗传因素在该病易患性中起的作用越大；反之，表示环境因素所起作用大。(3)染色体病，各种内外因素引起常染色体或性染色体数目和结构变化，称染色体畸变。其发生将打破基因间的相互平衡，破坏染色体的完整性，引起疾患。病因2．职业因素：长期从事某种职业，其工作环境和劳动过程中的各种要素，对劳动者以及下代的健康会产生影响。妇女接触家庭中或工业中的乙二醇会导致出生缺陷。金属汞、放射线有肯定致畸作用，其它如镉、二氧化硫、麻醉剂等具有胚胎毒性，对子代的发育有高度影响。3．营养因素：孕期营养不良可直接影响胎儿脑细胞发育，造成神经和智力发育障碍，低出生体重儿和早产儿可伴有先天畸形。碘缺乏病(IDD)可导致死产、早产、地方性聋哑、新生儿甲低症等。妊娠期增补叶酸可有效预防新生儿神经管畸形(NTD)。4．微生物感染：胚胎细胞对风疹病毒呈选择性易感性，与出生后感染风疹截然不同，表现形式多样，可呈自然流产，亦可表现为心脏、眼、耳缺陷，小脑畸形，或隐性的、数年以后发生先天性耳聋和智力低下。巨细胞病毒(CMV)感染时，感染器官出现巨细胞包涵体，大多数无症状，少数患儿表现为中枢神经系统损害，肝脾肿大，高胆红素血症，血小板减少性紫癜等。其它微生物感染如弓形体、梅毒螺旋体、细菌等也可造成出生缺陷。病因5．不良嗜好：研究证明不良嗜好会导致出生缺陷，因为这种研究的意义相对重要，随着经济的发展和人们普遍生活压力的增大，多数人采取了不良的生活方式来逃避，这就给出生缺陷的发生带来了隐患。只要了解了不良生活方式的危害，就可以通过个人控制来预防出生缺陷的发生。如吸烟、饮酒影响出生缺陷的发生，但也有不同意见，目前的研究从各种角度探讨了母体的不良嗜好对胎儿可能造成的各种影响，如孕妇每天摄入维生素A过量，增加婴儿脑神经板的畸形发生率，母体吸毒对胎儿淋巴球突变的影响，母亲饮酒造成的胎儿子宫内发育延迟，母体药物成瘾、摄入咖啡因对新生儿的影响等。同时这些研究也存在着争议，由于研究方法不同、致畸因子复杂，所以关于有些不良嗜好对胎儿的影响还没有结论性的证据，需要更深入的研究进行确证。病因6．次生环境对出生缺陷的影响：次生环境对人体造成的危害主要指城市建筑、工业污染等环境污染。次生环境污染通常表现为环境中的微量元素过量或不足，直接影响人体的健康，研究发现各种环境中的化学元素以及职业有害因素影响胎儿质量。研究认为母亲受到铅污染时，新生儿低体重和出生神经管缺损的风险很大，而低体重和流产这两种缺陷和父亲受铅污染的关系不大。7．心理因素：动物实验发现孕期心理应激不仅对胎儿大脑生长发育产生影响，而且造成子代的远期功能损害。若妊娠早期孕妇遭受突然的心理打击，可能导致胎儿颅骨畸形和心脏结构上的缺陷。动物实验显示孕期母体心理应激可使子代头颅发育异常、神经毒性损害、尤其是海马区域神经受损、神经内分泌异常，表现行动迟缓、认知障碍、焦虑水平增加等。孕期心理应激对其子代的影响现已成为西方发达国家研究的热点。病因8．其他因素：物理因素如噪声、X射线超声波、微波、无线电波、电视、雷达探测、手机、电脑等电磁幅射，药物(抗生素、激素类、镇静药、解热镇痛药、农药)等。近年来环境类雌激素的影响逐渐被人们重视，它是一些类似内源性雌激素的化学物质，可以阻断内源性雌激素的信号通路，从而扰乱正常的内分泌平衡。使用含氯杀虫剂人群，在循环和呼吸系统的出生缺陷发生率均高于同地区未使用杀虫剂人群。在4～6月使用杀虫剂高峰期受孕的胎儿，循环和呼吸系统(排除心脏畸形)畸形发生率高于其他月份受孕儿。总之，出生缺陷种类繁多，病因复杂且不十分明确，大大增加了出生缺陷干预的难度。发生机制出生缺陷系由于遗传与环境因素相互作用，使正常胚胎发育过程发生紊乱，从而导致先天性畸形或生理机能障碍。必须注意的是胚胎发育各阶段对致畸因子的敏感性是不同的。致畸因子作用于刚发育1-2周的胚胎时会产生两种不同的结果，一是致畸因子只使少数细胞受害，此时胚胎将立即运行自身调节机制，使损伤得到补偿，不出现异常。二是致畸因子造成胚胎全部或大部分细胞被破坏，导致胚胎死亡。这个阶段约50%的妊娠因损伤而终止，故称为最大毒性期。胎儿第3-8周是细胞旺盛分化期。多数致畸因子高度有效，能产生许多缺陷，故称为敏感期。但敏感期中各系统的敏感性在很大差异。胎儿中期（第13-24周）以器官生长为主，对致畸因子敏感性迅速下降。但大、小脑皮质，泌尿生殖系统继续分化。这些器官仍保持对致畸因子作用的敏感性。发生机制近年来对出生缺陷的研究进入了分子水平。如可以利用EB病毒建立各种疾病人群永生细胞株，可永远传代，这些永生细胞株可帮助解决许多罕见病、遗传病研究对象来源不足的困难，对出生缺陷遗传流行病、分子生物学等研究具有重要价值。诊断对疑有出生缺陷的小儿应及早发现并作出诊断，这对通过早期治疗和干预，尽量减少缺陷器官的功能障碍，防止严重的伤残都具重要意义。出生缺陷的诊断主要依据临床表现及实验室检查。一、临床表现：临床观察与体检是发现可疑病例、确诊体表可见出生缺陷的主要手段。应从出生后第一天开始定期进行，因为有些出生缺陷在新生儿期缺乏典型表现。（1）临床观察：全面观察小儿饮食、大小便、呼吸、面色、精神、四肢运动异常等。观察工作可先由护士进行，再教会家长进行观察。（2）体检：有些出生缺陷显而易见，有些却不是，故应进行系统体检。每次体检都应从头到脚，从前到后，逐个器官地详细检查，不可遗漏任何一个部分。已发现一种缺陷后仍应坚持完成体检，以免漏掉第二、三种出生缺陷。诊断二、实验室检查：实验室检查包括形态影像学检查和血液功能检查。形态影像学检查用于发现和诊断先天内脏形态异常，手段有超声波诊断、X线检查、CT断层扫描、核磁共振扫描、尸检等。血液功能检查用于发现和诊断出生缺陷的病因，方法有生化、免疫、染色体、细胞学和分子生物学等。通常使用简单、快速、无害、价廉的实验室方法进行大样本筛查。诊断出生缺陷分为产前诊断与产后诊断。侵入性产前诊断技术有羊膜腔穿刺术、绒毛活检、经皮取血。非侵入性产前诊断技术Ｘ线、核磁共振、ＣＴ、超声；孕妇血中的胎儿细胞、孕妇血清筛查等生化检测；基因诊断技术包括点杂交、Southern印迹杂交、聚合酶链反应、限制性片段长度多态性、扩增片断长度多态性、等位基因特异寡核苷酸探针及单链构象多态性等技术。尸检出生缺陷种类繁多、表现复杂,很多内脏畸形必须通过尸解才能确诊。因此,尸检是出生缺陷明确诊断的一个重要手段。新生儿筛查目前可进行项目的有苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下、听力及弱视筛查等。治疗及康复我国现有0～14岁残疾儿约817万，占儿童总数的2.66%。因出生缺陷导致的先天残疾比后天残疾小儿数量多、比例大。先天残疾小儿以视力残疾最高，其次为听力－语言残疾、智力残疾、肢体残疾和精神病残疾。为减少残疾儿出生，同时提高存活残疾儿的生存质量，应对出生缺陷进行治疗和康复。1．治疗与修复：部分出生缺陷儿早期确诊后，可经内科治疗或外科手术修复，使功能基本达到正常或完全康复。如前述，苯丙酮尿症作为一种遗传代谢病，可导致严重智残，但该病可通过新生儿筛查早期确诊后使用不含苯丙氨酸的特制奶粉，使患儿不发病，也不出现智力低下。先天性心脏病中的房间隔和室间隔缺损、横膈疝、唇腭裂、脐膨出、多指（趾）等，均可经手术修复或矫正，得到完全治愈。胎儿宫内外科治疗是出生缺陷治疗中一个热门话题。治疗及康复2．康复与训练：一部分出生缺陷的畸形病变目前无有效治疗手段，如不积极治疗，病变可进一步发展，导致严重的脏器功能障碍和残疾。对这些患儿，必须通过康复与训练过程，措施包括：先天性听力异常的听力矫正及语言学习，视力异常患儿的视力矫正等。我国政府制订的《中国儿童