钙通道阻滞药(本科)

22（CCB）22.钙通道阻滞药Ca的生理作用：参与收缩、分泌、凝血过程、肥大细胞释放过敏介质。Ca参与病理生理过程：如心肌肥大、血管重构、心肌顿抑、缺血/再灌注损伤等。故调节钙水平可以影响许多病理生理变化影响细胞内外钙转运的方式有：1.影响其跨膜转运；2.影响肌质网对其转运；3.影响其与肌钙蛋白的亲和力。22.钙通道阻滞药钙通道阻滞药是近年来发展最快，应用最广的治疗心血管疾病的重要药物，目前此类药物已发展到了几十个品种。各药间其化学结构和药动学虽有差异，但其基本药理作用相似，均为阻碍钙离子进入心肌（或）平滑肌细胞内，抑制兴奋－收缩偶联过程。22.钙通道阻滞药22·1钙通道及钙通道阻滞药的分类钙通道1.受体依赖型钙通道2.电压依赖型钙通道钙通道阻滞药(calciumchannelblockers，CCB)，又称钙拮抗药,是指选择性地作用在电压依赖性钙通道上，抑制钙离子经电压依赖性钙通道进人细胞内的药物。L-型钙通道是参与心肌、平滑肌收缩，窦房结起搏和房室结传导的主要通道。本章讲述的钙通道阻滞药即为抑制L-型钙通道的药物。22.钙通道阻滞药22·1·1电压依赖性钙通道的分子结构具有离子通道的三个关键特征:通透性、选择性和门控。其“亚基包含4个同源区，每区含6个跨膜片段，由胞浆内连接肽链（linker)连接起来。这4个同源区形成一个四聚体结构成为有功能的钙通道（P173图）。不同化学结构的选择性CCB对心脏和血管敏感性不同，原因为他们分别作用于通道的不同状态所致。22.钙通道阻滞药22·1·2钙通道阻滞药分类一、1987年WHO根据药物化学结构及其选择性，将钙通道阻滞药分为以下几类。(一)选择性钙通道阻滞药（不阻断Na+通道）1.苯烷胺类（开放状态起作用）:维拉帕米(verapamil)、加洛帕米（gallopamil);2.二氢吡啶类（失活状态起作用）:硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼索地平(nisoldipine)、非洛地平(felodipine)、拉西地平(lacidipine)、氨氯地平(amlodipine)、依拉地平(isradipine)、尼伐地平(nivaldipine);•22.钙通道阻滞药3.地尔硫卓类（对A和heart的选择性不明显）:地尔硫卓(diltiazem)。（二）非选择性钙通道阻滞药（同时阻断Na+通道）1.氟桂嗪类:氟桂嗪、桂利嗪;2.普尼拉明类:普尼拉明;3.其他类:哌克昔林。二.根据药物化学结构及药物对动脉和心脏的亲和力将钙通道阻滞药分为三大亚类，每一亚类又根据药动学和药效学特征分为三代，此种分类框架更为清晰，获得广泛认同。（见下表）。22.钙通道阻滞药类别组织选择性第一代第二代新剂型Ⅱa新化合物Ⅱb第三代二氢吡AHeart硝苯地平硝苯地平aBenidipine氨氯地平啶类尼卡地平非洛地平b依拉地平拉西地平尼卡地平aManidipine尼伐地平、尼莫地平尼索地平、尼群地平地尔硫A＝Heart地尔硫卓地尔硫卓a卓类苯烷胺类A≤Heart维拉帕米维拉帕米a加洛帕米a：持续释放制剂b:延时释放制剂22.钙通道阻滞药（1）与第一代相比，第二代具有更多优点，如作用时间延长，血管扩张所致的副作用少，IIb类对房室传导影响小，负性肌力、负性传导作用轻。第三代又优于前两代，作用时间明显长。（2）注意：即使同类化学结构的钙通道阻滞药，由于取代基不同，器官敏感性也不同，如硝苯地平对冠状动脉敏感，尼莫地平对脑血管敏感。22.钙通道阻滞药22·2钙通道阻滞药的药理作用及临床应用[药理作用]一、对平滑肌的作用(一)对血管平滑肌作用三种典型的钙通道阻滞药均可松弛血管平滑肌，以二氢吡啶类扩血管作用最强，其扩张血管作用有以下特点:1.扩张小A扩张V，以降低后负荷为主。2.对痉挛状态的血管扩张作用更强，因此用硝苯地平治疗变异性心绞痛的效果好。22.钙通道阻滞药3·对缺血区的冠状血管也有扩张作用。4.抑制血管平滑肌肥厚和重构。(二)对其他平滑肌（呼吸道、消化道、泌尿道以及子宫平滑肌）等亦有一定的舒张作用。二、对心脏的作用(一)负性肌力作用（兴奋－收缩脱偶联）1.机制：阻滞Ca2＋内流，使心肌细胞内游离〔Ca2＋〕。（负性肌力作用维拉帕米地尔硫卓硝苯地平）22.钙通道阻滞药(二)负性频率和负性传导作用1.使窦房结细胞4相自发除极速率降低，自律性；2.使房室结细胞0相除极速率降低，抑制房室传导。是治疗室上性心动过速的理论基础。维拉帕米和地尔硫卓的负性频率和负性传导作用最强；而硝苯地平扩血管作用最强。(三)缓解心肌缺血/再灌注的可逆性心功能损害。（减轻钙超载可能是治疗心梗的理论基础）最近研究证明：二氢吡啶类药物能延缓心肌肥厚的产生，甚至可使已经肥厚的心肌发生逆转，（连续用药3年）。22.钙通道阻滞药选择性钙通道阻滞药的心血管效应比较效应硝苯地平维拉帕米地尔硫卓外周扩血管作用＋＋＋＋＋＋＋反射交感N兴奋＋＋＋＋负性肌力作用＋＋＋＋负性传导作用0＋＋＋房室传导减慢0＋＋延长房室结ERP0＋＋22.钙通道阻滞药三、抗动脉粥样硬化作用明显减轻家兔动脉硬化模型的动脉硬化性损害，并能延缓或防止动脉粥样硬化斑块的形成过程。机制尚无定论。可能与以下几点有关系:(一)减轻钙超载所致的动脉壁损害。(二)降低细胞内胆固醇水平。(三)减少脂质的血管壁的沉积(四)调节血脂比例。(五)抑制平滑肌细胞移行和增殖。22.钙通道阻滞药四、改善组织血流作用1.抑制血小板的激活反应。2.增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度。[体内过程]1.口服易吸收。因受肝代谢影响生物利用度都较低。以氨氯地平生物利用率为最高，其次为硝苯地平地尔硫章维拉帕米及其他新的第二代双氢吡啶类。2.大多经肝脏代谢肝功能障碍的病人减量。3.缓释制剂和新第二代双氢吡啶类药物t1/2较长，药效可保持24小时，因此，每日一次给药即可。22.钙通道阻滞药〔应用〕一.防治心绞痛1.硝苯地平主治（1）变异型心绞痛（2）S-T段抬高的不稳定型心绞痛2.维拉帕米、地尔硫卓和硝苯地平部分缓解劳力型心绞痛二.治疗高血压1.兼有冠心病患者首选硝苯地平；2.兼有脑血管病者首选尼莫地平；3.伴有快速心律失常者首选维拉帕米。22.钙通道阻滞药三.抗心律失常1.阵发性室上性心动过速首选维拉帕米2.强心苷中毒所致心律失常维拉帕米也有效四.治疗肥厚性心肌病五.治疗脑动脉痉挛和脑卒中首选尼莫地平六.治疗外周血管痉挛性疾患常用药：硝苯地平、桂利嗪、氟桂嗪等七.其它：试治支哮、偏头痛、慢阻肺、青光眼、子痫、充血性心力衰竭等。22.钙通道阻滞药〔不良反应〕1.一般不良反应颜面潮红、头痛、头晕、恶心及便秘等。2.严重的不良反应低血压、心动过缓、A-V传导阻滞；（1）维拉帕米、地尔硫卓使心功能受抑制；（2）硝苯地平致个别人心绞痛。3.禁忌证：（1）严重心衰；（2）中度以上房室传导阻滞；（3）低血压；（4）病窦综合征；（5）主动脉狭窄等。22.钙通道阻滞药22·3常用钙通道阻滞药维拉帕米(verapamil)1.作用于钙通道膜内侧，抑制开放状态钙通道；2.阻滞作用具有钙通道开放频率依赖性；3.阵发性室上性心动过速时首选；4.禁用于严重心衰及中、重度传导阻滞病人。22.钙通道阻滞药硝苯地平（nifedipine）1.作用于细胞膜外侧，抑制失活状态的钙通道，频率依赖性较弱；2.对心脏影响小，对血管舒张作用强；3.能舒张冠脉，特别对痉挛的冠脉敏感；4.抗高血压时，多无水钠潴留和浮肿等不良反应。5.主要用于心绞痛、高血压、肺动脉高压的治疔。6.低血压患者慎用。22.钙通道阻滞药地尔硫卓（diltiazem）1.心脏作用类似维拉帕米，适用于阵发性室上性心动过速；2.血管作用类似硝苯地平，可增加冠脉流量，降低血压，适用于心绞痛、高血压的治疗。3.禁忌症同维拉帕米。