前列腺癌

前列腺癌的诊疗规范刘军清安阳地区医院肿瘤科慢性前列腺炎•••••青中年发病，四大症状症状多样性检查方法不统一、欠缺治疗混乱过度治疗前列腺增生••••老年发病梗阻症状为主诊断明确治疗方法明确、有效前列腺癌•早期无症状•中、晚期，尿路梗阻与骨转移疼痛•发病率明显上升•患者、医生重视不够•诊断时多为晚期•治疗方法明确有效、合理治疗可提高生存率主要讨论的问题前列腺癌流行趋势再认识—转变观念前列腺癌早期诊断方法再认识—早发现前列腺癌合理治疗再认识—提高生存及生活质量一、前列腺癌的流行趋势再认识53.50.全球发病率数据南非9澳大利亚105.0南美2北美西欧东欧俄罗斯日本中国北非85.794.228.526.122.74.38.1上海前列腺癌发病率为32.23/10万6.中国发病率数据（来源：文献报道及预期）（/10万人）57.7%41.1%E2008-*以40%的增长率进行预期18.54E2003-200720122009年的发病率在男性恶性肿瘤发病率排名中排第6位死亡率达到4.19/10万，在所有男性恶性肿瘤中排第9位李鸣等，中华泌尿外科杂志2009,20(6):368-70地区差异n我国前列腺癌发病率存在较大城乡差异，特别是大城市发病率高年龄差异发病率增加主要发生在老年患者，60岁以上年龄组的发病率1998年-2003年的5年间增加比例为80.7%，至2008年的10年间增加至166.8%小结前列腺癌在中国的发病率成显著上升趋势发病年龄主要集中在50岁以上的人群自2008年起，前列腺癌的发病率居泌尿系肿瘤第1位城市，特别是大城市的发病率明显上升。城市：农村为4.4:1。2009年上海前列腺癌发病率为32.23/10万前列腺癌已经成为严重威胁我国男性健康的重要疾病二、前列腺癌发生的危险因素明确的危险因素年龄前列腺癌流行病学显著特点是与年龄呈正相关，50岁以后其发病率及死亡率接近明显增长前列腺癌发病中位年龄为72岁，高峰年龄为75-79岁种族前列腺癌发病率在不同人种之间存在显著差异。发病率及死亡率由高至低依次为黑人、白人、黄种人遗传性前列腺癌患者的亲属发病率增高1个一级亲属患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的危险性增加1倍以上，2个或2个以上一级亲属患前列腺癌，相对风险增至5-11倍有前列腺癌阳性家族史的患者比无家族中患者的确诊年龄大约早6-7年前列腺癌患者中大约9%为真正的遗传性前列腺癌，即3个或3个以上亲属发病或至少2个为早期发病（55岁以前）可能的危险因素外源性因素：高动物脂肪饮食，甾体类激素、催乳素及雌激素等对于正常前列腺及前列腺癌生理变化均发挥着重要作用，但与患前列腺癌危险性的相关性尚不明确。我国前列腺癌部分危险因素的Meta分析牛奶、蛋类（4次/周）、离异、丧偶、再婚为我国前列腺癌发病危险因素三、前列腺癌的早期诊断再认识前列腺癌可以早发现、早期诊断前列腺癌诊断方法前列腺特异性抗原检查(PSA)直肠指检(DRE)经直肠超声检查(TRUS)前列腺穿刺活检(ProstateBiopsy)前列腺癌的其他影像学检查CT,MRI,X-ray,BoneScan1、PSAPSA为器官特异性，只由前列腺组织分泌PSA升高的因素：前列腺癌、慢性前列腺炎、直肠指检、尿路感染、尿潴留等PSA正常值：PSA＜4ng/mlPSA＞10ng/ml，提示前列腺癌的可能性很大当PSA在4-10ng/ml时：fPSA/tPSA比值：＞0.16为正常值fPSA/tPSA＜0.1，发生前列腺癌的可能性56%fPSA/tPSA＞0.25，发生前列腺癌的可能性8%PSAD（PSA密度）正常值＜0.15PSAD=tPSA/PV(Prostatevolume)(前列腺体积经直肠超声测定计算所得)PSAV（PSA速度）正常值＜0.75ng/mlPSAV=[(PSA2-PSA1)+(PSA3-PSA2)]/2(两年内至少检测三次PSA)nPSA检查n潜在前列腺癌诊断标志物有数据显示我国人口血清PSA平均值范围均低于西方国家人口，甚至也低于亚洲其他国家人群nPCA3nprostatehealthindexnTMPRSS2-ERGn中国特异融合基因(USP9Y-TTTY15等)CUA2014共识：血清总PSA4ng/ml视为异常PSA（临床）筛查：n血清PSA受年龄和前列腺大小等因素的影响，n关于应用PSA进行前列腺癌筛查n目前暂无1类证据显示PSA筛查可以降低前列腺癌的死亡率n中国人群前列腺癌的发病率较低n基于更加合理的筛查标准，我国未来有条件也可开展PSA的前列腺癌筛查CUA2014共识：50岁以上有下尿路症状的男性常规进行PSA和DRE检查；有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始定期检查；DRE，影像学异常或有临床征象(如骨痛、骨折等)的男性进行PSA检查PSA（临床）筛查：PSA（临床）筛查注意事项：前列腺按摩后一周直肠指检、膀胱镜检查、导尿等操作48小时后射精24小时后前列腺穿刺一个月后进行PSA检测时应无急性前列腺炎、尿储留等疾病n前列腺穿刺活检矢状面实时双画成像的B超设备，使用带有双穿刺通道的探头n穿刺术前通常需预防性口服喹诺酮类抗生素3天，并进行肠道准备n目前数据显示初始的饱和穿刺比逐步穿刺的效果好，不增加并发症CUA2014共识：推荐行10针以上穿刺2、前列腺穿刺活检A、饱和穿刺n为提高诊断率，减少合并症，建议使用冠状、US靶向穿刺B、精确穿刺—实时弹性超声引导弹性成像的原理：是根据不同组织的弹性系数不同，被测物体某时间在施加外力或自身运动后其应变也不同，收集被测物体某时问段内的各个片断信号，再以彩色编码成像，用图像色彩反映组织的硬度。组织弹性成像可有效鉴别实质性肿瘤的良恶性，对于恶性病变诊断具有较高的特异性和敏感性。B、精确穿刺—MRI引导利用大孔径磁体系统,采用仰卧位对前列腺进行MR引导下的穿刺活检技术(MRGB)一项英国的研究报道，与标准化经直肠超声(TRUS)引导的活检相比，前列腺成像靶向穿刺活检方案可引起前列腺癌高危穿刺的检出率有实质性提高小结血清总PSA4ng/ml视为异常50岁以上有下尿路症状的男性常规进行PSA和DRE检查；有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始定期检查饱和穿刺推荐行10针以上穿刺精确穿刺可实质性提高前列腺癌检出率3、MRI四、前列腺癌的合理治疗再认识方案1、等待观察治疗2、内分泌治疗3、根治性前列腺切除术4、根治性放射治疗5、其他治疗1、等待观察治疗4-10ng/ml=6=T2指征：PSAGleason临床分期预期寿命短随访：每3个月检查PSA、DRE、影像学检查，若出现进展考虑其他治疗2、内分泌治疗(HT)方法：单纯去势药物去势或手术去势完全性雄激素阻断（去势+抗雄）辅助激素治疗间歇内分泌治疗新辅助激素治疗去势治疗(Castration)手术去势药物去势：LHRH-a，戈舍瑞林（诺雷得）、曲谱瑞林（达菲林）、亮丙瑞林最大限度雄激素阻断(MAB)LHRHa+非类固醇抗雄药物与单纯去势相比可延长总生存期3－6个月，平均5年生存率提高2.9%，死亡风险降低20％,相应延长无疾病进展生存期合用比卡鲁胺的MAB疗法，相对于单独去势可使死亡风险降低20％,并可相应延长无进展生存期对于局限性前列腺癌，应用MAB疗法时间越长，PSA复发率越低。应用MAB疗法6.5年以上者，PSA复发率仅为10％间歇性内分泌治疗（IHT）依据：内分泌治疗（HT）不能延长PCa进展到非激素依赖的时间，却降低患者生活质量、增加治疗费用。概念：HT一段时间后PSA0.2ng/ml，维持3-6月后停止HT，待PSA回升到一定值后，再开始HT。并非所有患者治疗间歇期，血清睾酮能恢复到正常水平，更适合于局限性病灶及经过治疗的局部复发。方案：MAB，药物去势，高效抗雄药物等。应告知患者潜在的疾病进展风险。重新开始治疗的标准：目前并不统一，有PSA4ng/ml，10ng/ml，上升至治疗前1/2水平，上升了最低值的20%等等。CUA建议：PSA4ng/ml内分泌治疗后的随访：根据治疗前PSA水平和治疗后头3、6月下降的情况，判断HT的敏感性和反应的持续时间。治疗后头3、6月PSA正常或不能发现者，相对于高水平者，其治疗反应持续时间更长。应在治疗开始后3、6月进行评估，至少包括PSA检测，直肠指诊及详细的症状，评价治疗的反应性和副作用。根据症状、预后因子、及所给予的治疗，个性化随访。推荐每3月进行一次随访。病情稳定者不推荐行常规影像学检查。新辅助内分泌治疗依据：理论上局限性前列腺癌可被根治术治愈临床诊断中42%～50%患者术前肿瘤分期被低估，20%患者术中才发现淋巴结转移25%患者术后病理检查存在切缘阳性。切缘阳性者术后5年复发率高达65%,阴性者仅为8%内分泌治疗可减少肿瘤体积、降低临床分期、进而延长生存率、同时将根治术的适应症扩大至T3期适应症：主要用于有高复发危险的前列腺癌，即Gleason评分≥7，精囊受侵，有全身扩散高风险的肿瘤一般认为最佳适应症为T2期肿瘤,相对适应证包括T1、T3期肿瘤方案：药物：多数采用LHRH－A和抗雄激素的联合疗程：早期标准为3个月，长于3个月的治疗可获得更好结果，但应用多长时间为最佳尚待进一步确定效果：一组欧洲402例前瞻随机研究，30％临床分期降低，15％病理学降级，其中T2期有统计学意义，而T3期无统计学意义降低前列腺切缘肿瘤阳性率。T2期降幅为48.5％至81.6％，T3期从61％～64％降至26％～42％不能降低精囊的浸润，淋巴结转移情况无明显区别辅助内分泌治疗依据：根治术后pT2期肿瘤可有26%患者复发。根治术后淋巴结阳性率可为20%～40%,其5年无瘤生存率不足30%,而辅助治疗可提高pN+患者长期生存率。Gleason≥7、PSA≥10ng/ml、切缘阳性、精囊受累常预示已有微小转移灶。微转移者5年生存率也不足30%。根治术后pT3期肿瘤复发率高,5年PSA复发率达75%,如Gleason≥7,PSA≥10ng/ml，PSA复发时间为1年。适应症：显微镜下可见神经束膜浸润或阳性切缘的肿瘤高危前列腺癌：即临床分期≥T2c期，或PSA≥20ng/ml，或Gleason评分8～10分或同时存在以下2项的肿瘤：PSA10～20ng/ml，≥T2b期，Gleason评分为7分（中危）重视内分泌治疗导致骨折风险0.5~1%/0.6~9.6%/接受ADT的PCa患者BMD年=5~10倍正常男性BMD年接受ADT的PCa患者骨质丢失率未接受ADT的PCa患者骨质丢失率接受ADT的PCa患者中4年内有50%的患者发生骨质疏松症10年内有80%的患者发生骨质疏松症去势治疗加重患者骨质疏松去势治疗与骨质疏松去势治疗加重骨质疏松2003年Weston等报道测量BMD测量BMD（12个月和24个月）未进行ADT晚期PCaN=183开始ADT36%和62%患者表现为骨质疏松提示：ADT降低PCa患者的BMD，破坏患者的骨健康去势治疗可以持续降低患者的BMD年份研究者例数治疗方式ADT时间BMD改变P值髋部脊柱1995Eriksson等11手术去势12-9.6-4.5均0.051999Maillefert等12GnRH-a+抗雄药物18-7.1-6.60.12和0.2720026手术去势或GnRH-a-7.60Daniell等2001Kiratli等36手术去势或GnRH-a240-120-14.2-7.80.050.02和0.182002Berruti等35GnRH-a12-0.6-2.30.03和0.002去势治疗增加患者发生骨折的危险JUrol,1997,157:439-444.去势治疗增加患者发生骨折的危险经过5年以上的ADT，患者出现骨折的危险指数增长，经过9年以上的ADT，增加50%的骨折风险ADT与PCa患者骨折有明显的相关(p=0.003)其相关性随着，使用ADT时间的延长而增加JUrol,1997,157:43