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新药丹郁骨康丸研制的技术及临床疗效总结报告•据世界卫生组织统计，目前，全世界股骨头坏死患者3000万人以上,美国1992年约有1.5～2万新病人。•2004年10月23日的中国中医药报报道，我国现有需要治疗的股骨头患者500万到750万人，多见于30～50岁中青年年龄段，而且发病率逐年上升，每年新发病例在20万人以上,约有半数累及双侧股骨头，人们称这种病为“不死的癌症”。•政府予以高度重视。令医学界震惊的数据一、国内外研究综述•股骨头缺血性坏死是指由于不同原因使股骨头发生部分或完全性缺血，导致骨细胞、骨髓造血细胞及脂肪细胞坏死的病理过程。•由于机体对坏死区具有自然的修复能力，当新生骨细胞随新生血管向坏死区生长并形成新骨的同时，坏死骨小梁将被逐步吸收。•在此过程中骨的力学性能明显减弱，正常负重即可致股骨头塌陷变形，患髋出现以疼痛和活动障碍为主的临床症状。国外学者之认识·······•股骨头缺血性坏死可分创伤性与非创伤性两大类。•前者是指因股骨颈骨折或髋关节脱位时，使股骨头的血供遭到破坏的结果。•后者除少数有明显原因者外，多数患者的确切病因与发病机制至今仍未完全明了。•此外，还有一类发生于小儿的股骨头骨骺病变，亦属缺血性坏死的病理范畴，但其病理过程和临床表现与成人有较大差异。非创伤性股骨头坏死又称成人股骨头缺血性坏死。系由法国Welfling于1951年首先提出，1960～1962年又有几位法国作者对本病的临床表现及X线片特征作了描述。美国Mankin与BrownPatterson等相继于1962年、1964年报告本病。随后又有不少作者陆续报告因各种不同原因所致的股骨头坏死病例。中医之认识······•股骨头无菌（缺血）性坏死，中医称为“骨蚀”病，其病因病机主要为肝肾亏虚，气滞瘀滞，骨失濡养而发病。或为暴力所伤、或为六淫邪毒，皆可使气血运行受阻，瘀血停滞，股骨头失于气血濡养而坏死；若七情过劳、或劳伤过度，皆使精血暗耗，气血不足，股骨头失于濡养而发病。更有先天禀赋不足，肝肾亏虚，股骨头发育不良，则遇有下述的不良刺激更易于坏死。总之，骨蚀之病机有标本之不同。在本为肝肾不足，筋骨失养；在标为瘀血阻滞，股骨头供血不足，而发为本病。二、股骨头坏死的早期症状、诊断、治疗概述公元1888年，世界上出现了股骨头坏死的首例报道，人们才开始知道原来有这么一种病。它是由不同病因破坏了股骨头的血液供应系统，因股骨头缺血而发生的，股骨头逐渐扩大囊性改变。由于此病具有进行性的特点，长期严重影响人们的生产生活，经病人及其家属造成的肉体和精神痛苦极大，故被称之为“不死的癌症”。全世界各国医学界在此病人潜心研究了100多年，但至今仍是医学难题。随着经济发展交通繁忙，带来交通事故，导致骨折频繁发生，以及医学领域大量激素药物的使用，此病的发病率呈逐年上升的趋势。对骨坏死病例进行临床统计分析男性:5795例女性:1870例男女比例3.1:1其中儿童股骨头坏死580例，占总数7.6%，成年骨坏死7085例，占总数92.4%。国际骨循环学会将股骨头坏死按如下方法分期：分期O期：X线片，MRI.ECT均正常,只有在取出股骨头内的组织进行切片检查时才能发现骨坏死。I期：X线片正常，MRI.ECT影像可发现异常。II期：X线片，MRI.ECT均可发现异常,但股骨头外形正常。III期：X线片显示股骨头轻度塌陷。IV期：X线片显示股骨头塌陷变平。V期：X线片显示髋关节间隙变宽。O期和一期为早期.股骨头坏死的病因多种多样,较为复杂.病因1、创伤生长活跃期（3—16岁），股骨头骨骺可因反复创伤而导致骨骺缺血坏死，如儿童的股骨颈骨折、脱位，不适当的休位固定使股动脉、静脉压迫或闭塞。Allen统计20例髋关节发育不良新生儿作蛙式石膏固定，有14例发生股骨头缺血性坏死。2、髋关节内压或骨髓内压增高正常内压为5.3KPa,如超过26.6KPa则易发生股骨头缺血坏死.FICaTI测定正常股骨头转子内压上限为4KPa,如超过此值为股骨头缺血坏死的早期指征之一.可作为早期诊断的指标。长期应用皮质类激素或高剂量激素。CRUESS粉为激素性股骨头坏死出现的软骨下梗死塌陷与软骨下微血管阻塞有关。因缺血12—18日即可致坏死细胞坏死。3、药物诱发因素长期过量饮酒会出现血中游离脂肪酸FFA升高→局部血管炎→骨内血管闭塞→骨坏死。4、酒精中毒5、血液本身因素血管内凝血发育不良可产生生物力学的不平衡.6、髋关节发育不良7、炎症性病症骨髓炎，骨结核，均可产生骨坏死8、辐射作用大剂量放射诊疗会导致“血管内膜炎”9、内科疾病糖尿病，支气管哮喘，铁中毒，白血病，黏多糖代谢病等。10、骨蚀祖国医学“骨蚀”一词居骨坏死范畴，是气滞血瘀所致，血液循环障碍属瘀，则活血化瘀，中药有改善血循环作用。发病机制骨循环中有6种基本因素，6种因素中，只要有一种发生显著的变化，就能影响其余5种因素，后者反过来又能影响本身，这种复杂的变化，很难肯定哪一种是原发性的因素，哪一种是继发性因素。1、骨外因素的骨坏死2、骨内因素的骨坏死3、骨内血管外因素4、血管内凝血因素5、骨内外动脉因素6、静脉郁滞因素（一）早期症状•疼痛是一些早期患者的常见症状，有的早期患者没有症状。•疼痛部位最长发生在腹股沟部并向大腿内侧和膝关节放射。有些患者甚至怀疑膝关节发生病变，会去医院以膝关节进行反复的检查，部分会出现臀部疼痛。•疼痛的发生可以是突然发作也可是隐匿渐进性发作，不同患者的疼痛严重程度差异也较大，疼痛在休息时不会消失，在关节活动时加重。•由于疼痛患者会出现跛行，医生对患者进行检查时会发现髋关节的活动受限，尤其是内旋受限更明显。•对短期用过大剂量糖皮质激素者，应对该病的发生给预重视。在停用激素2个月内尽管可能没有症状，或出现膝关节症状，最好去医院在对膝关节检查的同时对髋关节进行X线片MRI或ECT检查。（二）常规检查与鉴别•国际通用检查股骨头的拍摄X线片的方法是髋关节的正位和蛙式位，以观察股骨头内骨结构有无变化,如囊性变，骨密度增高或减低区域。MRI的扫描方式是冠状和矢状位，早期表现是T2加权相“双线征”，ECT的表现是“热区内有冷区”也就是“面包圈”征。•依靠上述检查，96%以上的患者可以被早期诊断,ECT检查需要向人体内注射放射性同位素，剂量很小，但对人体有一定的危害，但它的优点是可对全身的骨骼进行检查，同时发现多个病变部位。•大剂量激素不但可以导致股骨头坏死。也可引起股骨头、腰关节、距骨甚至脊柱坏死。尽管上述部位的坏死一般发生率较低，预后较好，但也应该对其重视，争取早发现，早治疗。•股骨头颈部骨髓水肿是最容易被误诊为股骨头坏死的疾病，疼痛状与股骨头坏死极相似。一般认为骨髓水肿是自限性疾病，预后较好，2％-5％的患者可进行为股骨头坏死，95％以上的患者6-8个月后可自行消退，其鉴别主要依靠X线片，ECT和MRI等影像检查。验血可辨骨坏死易感者•中日友好医院骨科主任李子华教授说，目前对176例早期骨坏死患者临床跟踪及实验室研究表明，通过抽血检查凝血，纤溶性和基因，可以及时发现骨坏死的易感者。对易感者配制临床药物干预治疗，其发生骨坏死几率将大大降低。•干预方法有：器管移植、血液病、皮肤病及自体免疫性疾病患者，在临床接受激素治疗前，先抽血检查，血液凝血度，纤溶性低和基因异常的患者被确定为骨坏死易感者，对易感者配合临床药物干预治疗，其发生骨坏死的几率将大大降低。总结：•该病的关键在于早期发现，应及早治疗可延缓股骨头坏死的进展，防止股骨头塌陷和变形，做到三了解一检查。•一了解腿瘸症状，早期局限于腹股沟或髋关节，次之膝关节时有跛行，卧床休息有缓解。•二了解年龄，30-50岁为多。•三了解饮酒，激素应用。三了解一检查：•以上患者可做X线片，CT、MRI了解骨质情况。（三）保守治疗早期股骨头坏死：目前尚无疗效确实的可靠的药物可治疗股骨头坏死。根据股骨头坏死发生的理论，国际和国内常用的治疗药物主要包括：1、活血化淤改善微循环的中西医药物：•川芎嗪此药可抑制血小板释放，减轻血管炎性反应，解除血管平滑肌痉挛，降低全血和血浆粘度及红细胞压积，减少血浆纤维蛋白原的产生。•低分子肝素（速避林）有抗凝血，降低血液的粘度，提高纤维溶解的能力的作用。被用于预防和治疗血栓栓塞性疾病.国外有患者将其应用于治疗早期股骨头坏死并取得较好的疗效。•靶向前列腺素E(凯时)有强烈扩张血管，抑制血小板凝聚，改善红细胞变形能力的作用。2、降脂药•如他汀类降脂药，可改善脂类代谢，降低血脂，减少或避免骨内血管脂肪栓塞。动物实验证实，该类药物与糖皮质激素在治疗疾病时合用，可降低股骨头坏死的发病率。•阿仑磷酸钠（福善美）通过抑制破骨细胞活性，治疗和预防糖皮质激素导致的骨质疏松。•以色列学者报道，用高压氧疗法治疗一期股骨头缺血坏死，患者在高压氧舱内用面罩吸入100％的氧气，在2—2.4个大气压下持续90分钟/每日，每周6次，共治疗100次。81％一期股骨头坏死患者经高压氧治疗后MRI恢复正常，未经高压氧治疗的患者只有17％恢复，因而认为高压氧可有效治疗一期股骨头缺血坏死。3、抗骨质疏松药4、理疗•高频磁理疗可改善微循环，促进血管向坏死灶长入，对缓解疾病症状有较好的疗效。扶拐、牵引对股骨头有一定的保护作用。•中药薰蒸有一定的疗效三、研究的目的和意义•股骨头无菌性坏死，是临床疑难症之一。中青年发病率在逐年上升，儿童发病率也较高，给患者及其家属带来无尽的痛苦，也给社会和国家造成了很大的压力和负担，尤其给我们医药学术的研究带来了很大的挑战。•近年来，中医药治疗此病取得不同程度的进展。河南省郑州中医骨伤病医院郭永昌院长，在大量临床实践的基础上，探索研究出治疗股骨头无菌性坏死的有效良方“丹郁骨康丸”，立题进行了系统性的研究。•丹郁骨康丸的处方，是依据于中医学“骨蚀”病的病机和治则的理论和现代医学对该病的认识，和郭永昌医生对股骨头坏死的十余年治疗经验总结。已按新药审批办法完成研究工作,取得新药证书。四、研究的过程•由于本病有发病缓慢，病程较长的特点，故在治疗上，宜标本同治，以活血化瘀、通络止痛、补肾健骨为治疗大法。•丹郁骨康丸以活血化瘀，祛瘀生新为主；辅以滋补肝肾，养血补气之品以固本强肾，养筋壮骨，以助坏死的股骨头修复，以益气活血行气止痛诸药，改善临床症状；又以行气开郁之品为使，使药达病所，是一帖切中病机，择药合理的处方。(一)、药学研究1、生产工艺研究：•丹郁骨康丸系由十多味中药组成，其中鸡血藤、丹参、牛膝、续断、枸杞子、骨碎补、地黄、党参等药，其主要有效成分多为水溶性的，采用煎煮的提取方法，余药以净料投料，打细粉，混匀后在制软材时加入。•在试验中，采用正交试验法优选出合理的煎煮条件，并对制软材和制丸条件加以比较试验。•经试生产9批样品，制得成品外观性状、水分、重量差异和溶散时限等均符合药典有关规定。服用量可减少近一半。2、质量标准的制订：•为确保药品质量，除对本品进行显微鉴别外，分别以人参皂甙Rg、Rb1、原儿茶醛、大黄素、延胡索素对照品和川芎、当归、木香对照药材为对照，对方中三七、丹参、大黄、延胡索、川芎、当归、木香进行了薄层鉴别。•经阴性空白试验，本品质量标准中所采用的方法均具有专属性。•按照药典制剂通则浓缩水丸项下规定，对成品进行了水分、重量差异、溶散时限检查。结果均符合规定。•另外对本品进行了重金属和砷盐检查，因含量较低未收入正文。•采用薄扫描法对方中君药且是贵重药的三七中有效成分之一人参皂甙Rg1进行了含量测定，并以相同方法测定了投料药材中的人参皂甙Rg1，含量，制订出了相应的含量限度。•据试验结果，制订出本品质量标准草案，对药品质量进行控制。3、稳定性考察：•按“新药审批办法”规定，对三批样品进行三个月的初步稳定性考察。•试验结果表明，本品在临床研究用药品包装、常温下质量是稳定的，直接与药物接触的包装材料对药品质量稳定性无影响。(二)、主要药效学研究•1、提高氢化可的松造成的大鼠睾酮素、T3及T4下降、改善相对体积和平均骨小梁宽度。•2、提高氢化可的松造成的肾虚小鼠的耐力。•3、提高维甲酸造成的