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关节炎的鉴别诊断与内科治疗广州中山医科大学附属第一医院内科风湿免疫专科杨岫岩•关节疼痛是很常见的临床症状，很少人毕生中未感受过关节疼痛，它是风湿病的主要表现之一。•由于相当多临床医生未系统地学习风湿病学知识，以致无法鉴别各种关节炎，错误地只将其简单地分为“风湿性”和“类风湿性”两类，把许多骨关节炎、强直性脊柱炎误诊为“风湿性”关节炎（风湿热），甚至错误地长期给予注射长效青霉素。•下面首先从症状学特征、实验室以及放射检查的角度，讨论关节炎的鉴别诊断。•然后再讨论关节炎，尤其是类风湿关节炎的内科治疗。症状学特征晨僵现象:•有明显晨僵者，往往提示为炎症性，多与自身免疫相关；•骨关节炎多无晨僵，少数出现继发性滑膜炎或特殊类型的骨关节炎也可有晨僵，但晨僵时间短暂，一般不超过30分钟。关节肿胀•关节肿胀提示疾病活动期。按压有波动感提示关节腔积液。手指关节按压柔韧感提示滑膜增厚，关节肿胀见于各种炎症性关节病变；•肿胀和压痛部位在关节的边缘或上下方，提示肌腱骨附着点炎症，是血清阴性脊柱关节病的特征。疼痛特点及持续时间•夜间加重提示有炎症性或神经性疼痛，如类风湿关节炎、血清阴性型脊柱关节病、骨关节的继发性滑膜炎、痛风、化脓性关节炎、骨转移癌、骨肿瘤等。•活动后症状减轻，提示自身免疫介导的风湿病。•活动后症状加重，则多是骨关节炎和非风湿病性骨关节疼痛。•关节肿痛超过6周者，多考虑侵蚀性的风湿病，如类风湿关节炎、血清阴性型脊柱关节病，也需排除肿瘤和感染性关节炎；•反应性关节炎和继发滑膜炎的骨关节炎关节肿胀多持续1-3周，严重者也可超过6周；•风湿热的关节痛多呈游走性；•红斑狼疮的关节疼痛可为固定性，也可呈游走性，但很少出现骨质破坏。年龄与性别•青少年男女注意风湿热，青少年男性多注意强直性脊柱炎；•青壮年女性多注意系统性红斑狼疮，青壮年男性多注意瑞特综合征；•中年男性痛风常见，中老年女性骨关节炎常见；•40岁以后起病极少强直性脊柱炎；生育年龄女性极少痛风。病变部位中轴骨关节•累及脊柱的风湿病主要是:•血清阴性型脊柱关节病；•骨关节炎；•等等。强直性脊柱炎•主要是下腰部、颈部疼痛，颈椎腰椎受累表现为颈部活动和弯腰受限；•外周大关节，尤其是下肢大关节也常常受累，并常导致误诊；•骶髂关节损害是强直性脊柱炎的早期表现、确诊条件和鉴别诊断的关键；•基本病理改变是肌腱骨附着点炎症。•脊柱的骨关节炎：放射学常显示骨质增生或椎间盘变性，除局部症状外，常刺激神经引起坐骨神经痛、肩或手部放射性疼痛、头痛等。•其它：外伤等也常引起脊柱病变，如椎间盘脱出、压缩性骨折等。•少见的脊柱疼痛病因包括脊椎结核、肿瘤、骨髓炎等，一般有原发病的相应表现。手部关节•最常见的是类风湿关节炎•其次是骨关节炎•其它：银屑病关节炎、系统性硬化症、瑞特综合征、痛风、肺性骨关节病等也常累及手部骨关节。类风湿关节炎：滑膜炎→疼痛压痛→肿胀→畸形→功能障碍•RA的靶关节--RA主要侵及周围小关节和大关节，以近端指间关节、掌指关节和腕关节最常见，几乎所有RA病人均或迟或早会累及这三组关节中的至少一组，我们将这三组关节称为RA的靶关节。•其它依次为足、肘、肩、踝、膝、颈、颞颌及髋关节等。•呈对称性多关节炎。•急性发作期，呈现程度不一的红、肿、热、痛和功能障碍。•关节炎迁延不愈或反复发作，可形成关节畸形，如鹅颈畸形、尺侧偏斜、钮扣花畸形等。手部关节•骨关节炎：–远端指间关节（Heberden结节）–近端指间关节（Bouchard结节）–第一腕掌关节–极少累及掌指关节和整个腕关节；•银屑病关节炎：常累及远端指间关节，但多伴有甲周皮肤或指甲的损害，全身皮肤也或多或少可找到典型的银屑病的皮肤改变；•其它：系统性硬化症、瑞特综合征、痛风、肺性骨关节病等也常累及手部骨关节。下肢大关节•青少年男性下肢大关节不明原因肿痛，而局部X线检查阴性者，应注意强直性脊柱炎，建议检查骶髂关节。髋关节•最常引起髋关节病变的是强直性脊柱炎，由于圆韧带附着于股骨头，所以髋关节是强直性脊柱炎最常侵蚀的外周关节，而且容易导致残废；•后期的类风湿关节炎也常损害髋关节。•激素治疗等原因可引起股骨头坏死。•髋关节是继胸椎之后骨关节结核的好发部位。膝关节膝关节疼痛很常见，几乎所有关节疾病都可累及膝关节，临床上应根据所伴随的各种特征加以鉴别。•老年的膝关节疼痛，最常见于骨关节炎；•青少年膝关节疼痛，需注意强直性脊柱炎。踝关节和足跟•各种风湿病都可累及踝关节。•足跟的骨刺样疼痛在中老年考虑骨质增生；•在青少年考虑强直性脊柱炎。跖趾关节•第一跖趾关节红肿热痛应考虑痛风。•现代女性的第一跖趾关节疼痛考虑骨关节炎。•类风湿关节炎、瑞特综合征、银屑病关节炎等也常引起足趾小关节损害。强直性脊柱炎•骶髂关节的放射学检查是诊断强直性脊柱炎的必须条件。•值得注意的是，早期AS虽然有明显的腰部、颈部、膝关节、踝关节症状，但这些部位多无异常放射学改变；而有放射学改变的骶髂关节炎，却很少成为病人的主诉。类风湿关节炎•与强直性脊柱炎不同，放射学的骨关节改变只是类风湿关节的诊断指标之一，而不是必备条件。•定期X线检查有助于了解病变的进展，客观评价疗效。关节炎的内科治疗主要原则•以类风湿关节炎为代表的关节侵蚀性结缔组织病•以系统性红斑狼疮为代表的非侵蚀性结缔组织病•以骨关节炎为代表的退行性病变•以痛风为代表的代谢性关节病变类风湿关节炎的内科治疗•70年代以前，用药混乱，无章可循；•70年代后期形成了“金字塔”治疗模式；•80年代“金字塔”策略被认为是最合理的RA治疗方案；•1989年“金字塔”治疗模式受到抨击，；•应该早期联合使用慢作用药和免疫抑制剂，已逐渐成为全球风湿病学家的共识。非甾体类抗炎药•非倾向性COX抑制剂：•双氯芬酸，布洛芬•倾向性COX-2抑制剂：•美洛昔康，萘丁美酮，尼美舒利•特异性COX-2抑制剂：•塞来昔布,罗非昔布一个划时代的非甾体抗炎药——西乐葆（Celebrex）抗炎镇痛药的几个里程碑：•用杨柳树皮提取的水杨甙治疗关节炎已超过200年的历史。•乙酰化水杨酸（阿司匹林）也已在临床应用了100年。•1948年，第一个非水杨酸类非甾体抗炎药（NSAIDs）保泰松问世。•此后，有许多抗炎作用较强的NSAIDs，如布洛芬、双氯芬酸等上市。抗炎镇痛药的几个里程碑：•1971年，VaneJR等提出环氧化酶（COX）理论，解释了NSAIDs的作用机制。但这个理论使抗炎镇痛效果与胃肠道反应等副反应混在一起，均由抑制COX所致。•20年后的1991年，实验室的研究发现COX存在不同的异构体，从而提出了COX异构体的新理论，这个理论揭示了NSAIDs之间的内在区别。抗炎镇痛药的几个里程碑：•此后，有许多药物公司和科研机构研究针对COX-2的抑制剂。•1996年，我们在《中华内科杂志》第12期，以“非甾体抗炎药与环氧化酶异构体”为题目，首先在国内介绍了环氧化酶异构体理论。抗炎镇痛药的几个里程碑：•环氧化酶异构体理论被提出以后，第一个针对该理论研制的NSAID，真正的COX-2抑制剂——西乐葆于1998年12月，获得美国FDA的认可。2000年底进入中国市场。•因此，可以说西乐葆是NSAIDs历史上的又一个里程碑。花生四烯酸环氧化酶前列腺素X炎症、疼痛维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性现有的NSAID{传统NSAID的作用机制：针对NSAIDs的副作用，多年来一直着眼于：1.胃肠道方面：肠溶片、缓释剂、前药、与米索前列醇混合为复方制剂等，试图通过改变剂型，减少副作用，但均难于避免药物经体循环到达胃粘膜产生副反应。2.肾脏方面：舒林酸以非活性的产物经肾脏排泄，减轻肾毒性，其它没有办法。3.血小板：只能在药物说明书上告戒慎用。环氧化酶异构体理论•环氧化酶存在2个异构体：一个为构建型，称COX-1另一个为诱导型，称COX-2花生四烯酸COX-1(基础性)COX-2(诱导性)胃肠道肾血小板发炎部位•巨噬细胞•滑膜细胞•内皮细胞(--)NSAID非甾体抗炎药前列腺素前列腺素抗炎药的新目标：COX-2糖皮质激素(封闭mRNA的表达)(--)COX-2特异性抑制剂X2020/7/10在120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断AdaptedfromKurumbailetal,1996N-端COX-1：前列腺素的产生2020/7/10亲水的「侧袋」N-端C-端活性片断CSI亲水的磺胺基与“侧袋”内的513位精氨酸、90位组氨酸形成氢键CSI结构中的苯基与疏水的「通道」结合在120位置的精氨酸(Arginine)AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-2：前列腺素的产生2020/7/10COX-1N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活性片断COX-2N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活性片断传统NSAID的羧基端与COX-1和COX-2在120位的精氨酸结合AdaptedfromKurumbailetal,1996传统NSAID：无选择性抑制COX-1和COX-2Penningetal,J.Med.Chem.40:1347,1997NNH3CCF3SNH2OO能够与COX-2亲水「侧袋」接合的磺胺侧链能够和疏水「通道」接合的甲苯基没有可以和COX-1120位精氨酸结合的羧基末端塞来昔布(Celecoxib)：一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性抑制剂”C-端活性片断化学结构中较大的磺胺侧链阻碍CSI进入COX-1的通道化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基COX-2特异性抑制剂与COX-12020/7/10亲水的「侧袋」N-端C-端活性片断CSI亲水的磺胺基与“侧袋”内的513位精氨酸、90位组氨酸形成氢键CSI结构中的苯基与疏水的「通道」结合在120位置的精氨酸(Arginine)磺胺端侧链与亲水侧袋紧密结合AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-2特异性抑制剂与COX-2WHO最新药物ATC分类•WHO最近认定了新一类的抗炎药–NSAIDs的亚类：M01AHCOX-2特异性抑制剂=“COXIBS”(昔布类)•塞来昔布(Celecoxib)──第一个昔布类药物(coxib)，排名为：M01AH01西乐葆：•第一个真正的COX-2特异性抑制剂，在治疗剂量时只特异性抑制COX-2，不抑制COX-1•治疗骨关节炎的疼痛与最大剂量的双氯芬酸的疗效相似•治疗类风湿关节炎的疼痛和炎症与最大剂量的双氯芬酸的疗效相似•降低传统NSAID溃疡并发症的年发生率达8倍•良好的胃肠道耐受性•不增加高血压和外周水肿的发生率•可与大多数药物(包括低剂量阿司匹林)同时使用类固醇激素•具有较强的抗炎作用，只要正确使用，不但可避免副反应，而且是治疗RA良药。•进展侵蚀型RA治疗初期可以用小剂量中效激素。泼尼松，10mg，每日1次，上午8时顿服。•激素必须与免疫抑制剂或慢作用药联合使用，作为过度性用药。不合理使用激素•长期大剂量激素，副作用超过病变本身。•全身性使用长效或超长效激素，易导致下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴的过度抑制，使日后减药停药困难。•不合理使用激素包括：长时期使用中等以上剂量泼尼松，长时期使用地塞米松，反复肌肉注射泰必治（地塞米松+保太松）、康宁克通A、得宝松等。甲氨喋呤•推荐治疗剂量每周7.5-15mg；•已被认同为治疗RA的一线药；•采用联合化疗者，常以MTX为基础；•治疗初期注意胃肠道反应、粘膜糜烂；•长期用药注意检测肝功能；•少见的副作用：MTX肺炎、神经系统抑制、白细胞下降、巨幼细胞性贫血、感染等，•补充叶酸可减少副作用。来氟米特•新型的抗风湿药；•第一个以类风湿关节炎为适应症上市的慢作用药；•主要抑制嘧啶合成；•可以与MTX等免疫抑制剂联合使用；•主要副作用是腹泻，及食欲下降，恶心呕吐；•用法：20mg，qd，胃肠道反应者可减为10mg，qd柳氮磺胺吡啶•剂量每日2-4g，肝脏慢乙酰化者只需小剂量，否则会出现明显胃肠道反应。•其它常见副作用包括头晕、