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2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则2内容T2DM合并CKD的流行病学1T2DM合并CKD的诊断与分期2T2DM合并CKD的口服降糖药选择3小结43慢性肾脏病(CKD)是严重威胁人类健康的常见慢性病，病因多种多样，由糖尿病所引发的肾脏病称为糖尿病肾脏病(DKD)。T2DM常合并CKD，高血糖是CKD发展的主要原因之一，降糖治疗至关重要。口服降糖药作为临床最常用的降糖手段，对于血糖控制具有重要意义。近年来，T2DM合并CKD患者中口服降糖药治疗证据不断丰富，国外糖尿病及肾脏病权威指南规范了口服降糖药的应用，2013年，中国医师协会内分泌代谢科医师分会组织国内的内分泌科和肾内科领域专家共同制定T2DM合并CKD用药指南。引言4T2DM合并CKD的流行病学1我国糖尿病患病率逐年升高，总发病率已达11.6%，城市居民发病率高达14.3%，其中T2DM占90%以上。糖尿病与CKD关系密切。糖尿病患者CKD发生风险较非糖尿病者增加2.6倍。近期全国CKD流行病学调查显示，我国成年人中CKD患病率为10.8%，据此估算18岁以上人群CKD患者人数约1.195亿。在发达国家，糖尿病已是导致CKD的主要病因，而且在发展中国家，糖尿病正逐渐成为CKD的主要致病原因。美国流行病学调查显示，年龄≥20岁的T2DM患者有39.7%合并CKD。对我国住院糖尿病患者的回顾性研究表明，33.6%的糖尿病患者合并肾脏并发症。上海市区30岁以上T2DM患者CKD患病率可达63.9%。中国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达64%研究对象：上海市区年龄≥30岁的2型糖尿病患者，n=1009CKD64%LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2008.96-10301020304050无CKDCKD心血管事件（%）15.527.12239.5Whaley-ConnellA,etal.CardiorenalMed.2011;1(1):45-522型糖尿病合并CKD显著增加心血管事件的风险7GFR是评价肾脏功能的重要指标之一。简化MDRD公式：GFR[ml/(min·1.73m2)]=186×{[Scr(μmol/L)/88.4]-1.154}×年龄-0.203×0.742(女性)此方程已经被美国CKD及透析临床实践(K／DOQI)指南推荐，广泛应用于西方人群的GFR评估，但该方程的研究没有包括黄种人。我国估算肾小球滤过率(eGFR)课题协作组按照我国CKD人群特点，将简化MDRD方程中的系数进行适当修改，制定了适合我国CKD患者的GFR的评估公式。GFR[ml/(min·1.73m2)]=175×{[Scr(μmol/L)/88.4]-1.234×年龄-0.179×0.79(女性)T2DM合并CKD的诊断2国际和国内指南建议：动态监测糖尿病患者的肾功能AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-63中国2型糖尿病防治指南.北京大学医学出版社.2010年.MDRD方程在我国慢性肾脏病患者中的改良和评估.中华肾脏病杂志.2006;22(10):589-595.肾小球滤过率eGFR性别年龄血清肌酐(sCr)水平mg/dlCKD分期血清肌酐(sCr)水平:每年监测一次,用于进行慢性肾脏病（CKD）分期(*无论患者尿白蛋白/肌酐比值是否正常)尿白蛋白/肌酐比值：每年监测一次男性eGFR(ml/min/1.73m2)=175x血清肌酐-1.234x年龄-0.179女性eGFR(ml/min/1.73m2)=0.79x175x血清肌酐-1.234x年龄-0.1799这是一个安卓手机APP，输入血肌酐、性别和年龄即可计算肾小球滤过率。此软件提供了两个计算结果：结果1是根据中国人发布的本地化MDRD公式计算得出。结果2是根据美国人发布的CKD-EPI公式计算得出。T2DM合并CKD的诊断210T2DM合并CKD的诊断2CKD是指肾脏结构或功能异常持续超过3个月，其诊断标准见表1。以下任何种表现持续时间超过3个月肾脏受损的标志(1个或更多)白蛋白尿[尿白蛋白排泄率(UAER)≥30mg/24h;尿白蛋白/肌酐比值(UACR)≥30mg/g(≥3mg/mmol)]尿沉渣异常由于肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常组织学检测异常影像学检查有结构异常有肾脏移植病史GFR降低GFR60ml/(min·1.73m2)(GFR分期3a～5期)表1慢性肾脏病的诊断标准T2DM合并CKD的诊断211T2DM合并CKD的分期2分期特点GFR[(min·1.73m2)]1肾脏损害，GFR正常或升高≥902肾脏损害，GFR轻度降低60～89aGFR轻中度降低45～593bGFR中重度降低30～444GFR重度降低15～295肾衰竭＜15表2慢性肾脏病的肾功能分期肾脏损害：定义为病理学、尿液、血液异常或影像学检查异常慢性肾脏病的肾功能分期肾脏损伤：定义为病理学、尿液、血液异常或影像学检查异常KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKDWorkGroup.Kidneyinter,Suppl.2013;3:1–150.AACEDiabetesMellitusClinicalPracticeGuidelinesTaskForce.EndocrPract.2007;13(suppl1):1-68其他调脂：LDL-C100mg/dl，首选他汀类预防贫血；抗血小板聚集控制血压血压目标：个体化目标，130/80mmHg药物选择：首推ACEI/ARB生活方式改变戒烟；适当运动；控制体重限制蛋白、盐摄入；饮食：水果、蔬菜、低脂乳品控制糖代谢紊乱2型糖尿病合并慢性肾脏病需要综合治疗早期降糖可逆转慢性肾脏病糖尿病肾脏病进展至终末期肾功能衰竭的速度大约是其他肾脏疾病的14倍糖尿病肾脏病早期经积极治疗后部分患者可以逆转刘志红《中国肾脏病学》15T2DM合并CKD的口服降糖药选择3选药原则：T2DM合并CKD的理想降糖治疗策略是在有效降糖的同时，不增加低血糖发生的风险，也应避免诱发乳酸性酸中毒或增加心力衰竭风险。口服降糖药的选择应基于药物的药代动力学特征以及患者的肾功能水平综合判断。在使用某些低血糖风险较大的口服降糖药时需严格监测血糖，确保随机血糖5mmol/L以避免低血糖的发生。CKD分期使用1种口服降糖药的比例(%)p=0.007在合并CKD的T2DM患者中，降糖药需兼具有效性和安全性KoroCE,etal.ClinTher.2009;31:2608-2617ScheenAJ.ExpertOpinDrugMetabToxicol.2013;9(5):529-50美国国家健康与营养调查使用3种口服降糖药的比例(%)p=0.032CKD分期17T2DM合并CKD的口服降糖药选择3血糖控制目标值：对T2DM合并CKD患者的血糖控制目标应遵循个体化原则，尽量避免低血糖的发生。《中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识》建议对T2DM合并CKD患者的HbA1c可适当放宽控制在7%～9%，一方面避免血糖水平控制过低而出现低血糖，另一方面避免血糖水平过高而出现代谢异常及感染。当CKD导致红细胞寿命缩短时，HbA1c检侧结果可能被低估。在晚期CKD患者，使用糖化血清蛋白反映血糖控制水平可能更可靠。应监测空腹及餐后血糖以更好地了解血糖控制情况。18T2DM合并CKD的口服降糖药选择3口服降糖药的选择：口服降糖药作为临床最常用的降糖手段，对于T2DM合并CKD患者的血糖控制具有重要意义。但口服降糖药种类繁多，各类药物的药代动力学差异显著，某些CKD患者对经肾排泄药物或其活性代谢产物的清除减少，因而伴随着不同程度的低血糖风险。因此，必须充分了解各种药物的药代动力学特点，结合患者肾功能情况进行个体化选择，确保在有效降糖的同时不增加低血糖风险。对于大多数药物，当GFR低于60ml/(min·1.73m2)时需酌情减量或停药。19T2DM合并CKD的口服降糖药选择3（一）双胍类：目前，国内外指南均一致推荐二甲双胍作为T2DM控制血糖的一线用药，其主要药理作用是通过减少肝糖输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。二甲双胍可使HbA1c降低1%～2%，并可减轻体重且不增加低血糖风险。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，二甲双胍可降低肥胖T2DM患者心血管事件和死亡风险。二甲双胍直接以原形经肾脏排泄，当肾功能损害时易发生二甲双胍与乳酸在体内蓄积，从而增加乳酸性酸中毒风险。二甲双胍用于CKD3a期患者时减量，当GFR45ml/(min·1.73m2)停用。20T2DM合并CKD的口服降糖药选择3（二）噻唑烷二酮类：噻唑烷二酮类为胰岛素增敏剂，主要通过增加靶细胞对胰岛素的敏感性而降糖，可降低HbA1c1.0%～1.5%。主要代表药物为吡格列酮和罗格列酮，均经肝脏代谢，不增加低血糖风险。该类药物的常见不良反应是液体储留，因而对于重度心力衰竭患者应慎用。此外，绝经后妇女服用该类药物发生骨折及骨质疏松的风险增加，因此慎用于潜在骨疾病的患者(如肾性骨营养不良）。吡格列酮用于CKD1～3a期患者时，无需调整剂量；3b～5期患者用药经验有限，需谨慎用药。罗格列酮因增加心血管风险的安全性问题引起了国内外的警惕，目前美国食品药品监督管理局(FDA)已严格限制其使用。21药物种类药物名称HbA1c降幅(%)半衰期(h)持续作用时间(h)肾功能不全使用范围GFR[ml/(min·1.73m2)]能否用于透析禁忌症≥60可以使用45～59仅可在不增加乳酸中毒的情况下谨慎使用双胍类二甲双胍1~21.5~1.85~645禁用否过敏、糖尿病酮症酸中毒、严重肝功能不全、怀孕或哺乳期妇女、感染、手术等应激情况≥45可以使用噻唑烷二酮类吡格列酮1.0~1.53~72＜15证据有限，谨慎使用证据有限谨慎使用过敏者、肝肾功能全、妊娠或哺乳期妇女、18岁以下患者表3续口服降糖药的作用特点及其在T2DM合并CKD的使用推荐22T2DM合并CKD的口服降糖药选择3（三）磺脲类：为胰岛素促泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。磺脲类药物可降低HbA1c1%～2%，是目前国内外指南中推荐的控制T2DM患者高血糖的主要用药。第一代磺脲类药物(如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲)的药物原型及其活性代谢产物主要依赖肾脏排泄，在CKD患者应用时半衰期延长，低血糖风险明显增加，因此禁用于该类患者，目前此类药物在临床上已基本被淘汰。23T2DM合并CKD的口服降糖药选择3在第二代磺脲类药物中，格列本脲的半衰期较长，其活性代谢产物约50%经肾脏排泄，可在CKD患者体内积聚，可能引起严重的低血糖，且持续时间超过24h。格列本脲仅可用于CKD1～2期的患者；3～5期禁用。格列吡嗪和格列齐特的代谢产物均无降糖活性，虽然主要经肾脏排泄，但低血糖风险小于格列本脲和格列美脲。格列吡嗪用于CKD1～2期患者无需调整剂量；3期减量，4～5期禁用。格列齐特用于CKD1～2期患者无需调整剂量；在3a期减量，3b期用药经验有限，需谨慎用药；4～5期禁用。24T2DM合并CKD的口服降糖药选择3格列美脲的代谢产物仍有降糖活性，其代谢产物及原型的60%经肾脏排泄。格列美脲用于CKD1～2期患者无需调整剂量；3a期减量；3b～5期禁用。格列喹酮的代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄，仅5%经肾脏排泄，受肾功能影响较小，但用于CKD患者的临床证据有限，格列喹酮曾用于GFR10～50ml/(min·1.73m2)患者，但试验设计不尽完善)。格列喹酮可用于CKD1～3期的患者且无需调整剂量；4期用药经验有限，需谨慎用药；5期禁用。25药物种类药物名称HbA1c降幅(%)半衰期(h)持续作用时间(h)肾功能不全使用范围GFR[ml/(min·1.73m2)]能否用于透析禁忌症≥60可以使用格列本脲1~210~161