2型糖尿病治疗新进展

2型糖尿病治疗新进展临床一班李松埔201350312概述2型糖尿病：现状及挑战以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制DPP-4抑制剂（西格列汀）–对细胞的作用–临床疗效–安全性胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常2型糖尿病现有治疗选择DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40未解决未解决二甲双胍格列酮类磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂2型糖尿病的现状与挑战•尚无有效手段延缓2型糖尿病的进展–保护胰岛β细胞功能–改善失调的α细胞功能2型糖尿病的现状与挑战•尚无有效手段延缓2型糖尿病的进展–保护胰岛β细胞功能–改善失调的α细胞功能•由于降糖治疗的强度不断加大，带来的严重低血糖事件发生率加倍增加,反而影响了病人的达标率2型糖尿病治疗的理想药物•α、β细胞双调节，有效地降低HbA1c，增加病人达标率•能够延缓糖尿病的进程-改善β细胞功能，改善胰岛素分泌不足-改善失调的细胞功能，增强对胰高糖素抑制-减缓慢性β细胞功能衰竭•减少副作用和改善依从性-减少常见的副作用：低血糖，体重增加，胃肠道反应-用药简单方便概述2型糖尿病：现状及挑战以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制DPP-4抑制剂（西格列汀）–对细胞的作用–临床疗效–安全性Time,minControlSubjects(n=8)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200OralglucoseloadIntravenous(IV)glucoseinfusion正常的肠促胰岛激素效应IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright©1986Springer-Verlag.VilsbøllT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.正常个体的肠促胰岛激素效应肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平GLP-1=胰高血糖素样肽1：GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版权所有©1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.经允许引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版权所有©1979Springer-Verlag.13胰腺肠营养物质信号●葡萄糖激素信号•GLP-1•GIP胰高血糖素（GLP-1）胰岛素（GLP-1,GIP）神经信号细胞细胞肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用•由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)•以葡萄糖依赖的模式促进β细胞释放胰岛素•以葡萄糖依赖的模式抑制α细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出•在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活•由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）•以葡萄糖依赖的模式促进β细胞释放胰岛素•在胰岛细胞系中增强beta细胞增殖和存活GLP-1（胰高糖素样肽1）GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DruckerDJGastroenterology2002;122:531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.给2型糖尿病患者注射GLP-1后的葡萄糖依赖性调节胰岛素和胰高血糖素水平的作用葡萄糖胰高血糖素当血糖水平达到正常值，胰高血糖素水平即回升。当血糖水平达到正常值，胰岛素水平即下降。*P0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********注射时间pmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105安慰剂GLP-1胰岛素2.500000引自：NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.版权所有©1993Springer-Verlag.–3015Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200ControlSubjects(n=8)PatientsWithType2Diabetes(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200OralglucoseloadIntravenous(IV)glucoseinfusion正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright©1986Springer-Verlag.VilsbøllT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者的肠促胰岛激素效应减弱以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1类似物DPP-4抑制剂西格列汀(捷诺维)的作用机制活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放餐前及餐后葡萄水平摄食胰高血糖素(GLP-1)肝糖生成胃肠道DPP-4酶失活的GLP-1X西格列汀(DPP-4inhibitor)•肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1&GIP)葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用BetacellsAlphacells外周组织对葡萄的摄取DPP-4抑制剂：2型糖尿病治疗新选择DPP–4抑制剂DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常二甲双胍格列酮类磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异DPP-4酶抑制剂GLP-1类似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽，有类似肠促胰岛激素的作用促进胰岛素分泌++++++降低胰高血糖素++++++恶心/呕吐-+++体重减轻++给药途径口服注射概述2型糖尿病：现状及挑战以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制DPP-4抑制剂（西格列汀）–对细胞的作用–临床疗效–安全性GLP-1在体外保护人胰岛细胞形态第1天GLP-1治疗的细胞对照第3天第5天AdaptedfromFarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158.加入GLP-1培养的胰岛细胞能够更长时间的保持其完整性.西格列汀改善-细胞和-细胞数量-细胞数量-细胞数量MU,Jetal.Diabetes,2006;55:1695-1704HFD/STZmicetreatedwithDes-F-sitagliptinfor11-weeks.西格列汀使细胞与细胞比例正常Mu,Jetal.Diabetes,2006;55:1695-1704HFD/STZmicetreatedwithDes-F-sitagliptinfor11-weeks.Green–insulinpositive-cellRed–glucagonpositive-cell西格列汀有效改善胰腺细胞功能动物实验研究结果西格列汀•增加-细胞数量，使细胞与细胞比例正常•增加胰岛素阳性细胞数量•增加胰腺内胰岛素含量•改善葡萄糖刺激后胰岛素分泌（离体胰腺）Mu,Jetal.Diabetes,2006;55:1695-1704单药治疗中西格列汀显著改善细胞功能指标All-patients-treatedpopulation.HOMA-β=homeostasismodelassessment-β.AdaptedfromRazetal.Diabetologia.2006;49:2564–2571.AdaptedfromAschneretal.DiabetesCare.2006;29:2632–2637.AtWeek18(18-Week,Monotherapy,Placebo-ControlledStudy)AtWeek24(24-Week,Monotherapy,Placebo-ControlledStudy)Monotherapy23联合治疗中西格列汀改善细胞功能指标Baseline:proinsulin-to-insulinratio(sitagliptin+pioglitazone=0.41pmol/L/pmol/L;placebo+pioglitazone=0.40pmol/L/pmol/L);HOMA-β(sitagliptin=36.2%,placebo=39.6%).Add-onHOMA-β=homeostasismodelassessment-β;LSM=least-squaresmean.All-patients-treatedpopulation.AdaptedfromCharbonneletal.DiabetesCare.2006;29:2638–2643;AdaptedfromRosenstocketal.ClinTher.2006;28:1556–1568.24周与二甲双胍联用研究24周与吡格列酮联用研究Baseline:Proinsulin-to-insulinratio(sitagliptin=0.357pmol/L/pmol/L,placebo=0.369pmol/L/pmol/L),HOMA-β(sitagliptin=46.4%,placebo=45.1%).24ChangefromBaseline-5051015Baseline(pmol/L/pmol/L):Sitagliptin=0.517;Placebo=0.491p=n.s.三联治疗中西格列汀改善细胞功能指标SitagliptinPlaceboProinsulin/InsulinRatioBaseline:Sitagliptin=50.7;Placebo=47.4*p=0.021HOMA-*AdaptedfromHermansenetal.DiabetesObesMetab2007;9:733-745-0.08-0.06-0.04-0.020.000.02TripleCombination概述2型糖尿病：现状及挑战以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制DPP-4抑制剂（西格列汀）–对细胞的作用–临床疗效–安全性26西格列汀III期临床研究汇总单药