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中国心房颤动患者卒中防治指导规范一、前言心房颤动（房颤）导致的卒中及体循环栓塞事件，常可危及生命并严重影响患者的生存质量。其预防及治疗方式与脑动脉粥样硬化所致卒中不同，抗凝治疗是预防和减少房颤所致卒中的有效手段，然而在我国大多数房颤患者未进行抗凝治疗，而接受抗血小板治疗的比率较高。二、房颤与卒中的流行病学房颤是最常见的心律失常之一，在人群中的发病率约为1％-2％。根据2004年所发表的数据，我国30岁至85岁居民房颤患病率为0.77％，其中80岁以上人群患病率达30％以上。血栓栓塞性并发症是房颤致死、致残的主要原因，而卒中则是最为常见的表现类型。房颤所致卒中占所有卒中的20％。在非瓣膜病性房颤患者中，缺血性卒中的年发生率约5％，是无房颤患者的2-7倍。瓣膜病性房颤卒中发生率是无房颤患者的17倍。三、房颤患者卒中风险评估与抗凝策略房颤患者发生缺血性卒中的风险与其临床特征密切相关，根据基线特征对患者进行危险分层是制定正确的抗凝策略的基础。1.房颤患者卒中风险评估与抗凝策略（1）非瓣膜病房颤卒中的风险评估与抗凝策略目前CHADS2评分系统是临床应用最为广泛的评估工具，其计分方法如表1所示。表1CHADS2评分系统危险因素评分心衰（C）1高血压（H）1年龄（A）＞75岁1糖尿病（D）1卒中或TIA病史（S）2总分6•评分≥2分，长期口服抗凝药治疗。•评分为1分，优先考虑抗凝治疗，也可应用阿司匹林（每次100mg-300mg，QD）治疗。•评分为0分，一般无需抗栓治疗。PS:但在部分低危患者，如果接受抗凝治疗，仍能获益。这部分患者约占非瓣膜病房颤患者的40％，为能识别出真正的低危患者，有条件时可使用CHA2DS2-VASC评分系统进一步评估。房颤患者卒中风险评估与抗凝策略①CHA2DS2-VASC评分系统详见表2。评分≥2分，建议抗凝治疗。评分为1分，根据获益与风险衡量，可采用口服抗凝药、或阿司匹林、或不用抗栓药物，优选抗凝治疗。评分为0分，不用抗栓药物。年龄＜65岁的孤立性房颤者，女性性别不作为危险因素。（2）瓣膜性心脏病合并房颤的卒中风险评估与抗凝策略瓣膜心脏病性房颤定义为风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣或生物瓣置换术后、或二尖瓣修复合并的房颤。瓣膜心脏病性房颤为栓塞的主要危险因素，具有明确抗凝指征。表2CHA2DS2--VASC评分系统危险因素评分充血性心衰/左室收缩功能障碍（C）1高血压（H）1年龄（A）＞75岁2糖尿病（D）1卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）2心、血管疾病（V）1年龄65-74岁（A）1女性（Sc）1最高累计分9房颤患者卒中风险评估与抗凝策略②2.出血风险评估与抗凝策略抗凝治疗可增加出血风险，在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险动态评估，确定相应的治疗方案。目前有多种评估方法应用于临床，其中HAS-BLED评分系统被认为是最为简便可靠的方案（表3)。评分为0-2分者属于出血低风险患者，评分3分出血风险增高。表3HAS-BLED出血风险评分系统危险因素评分高血压（H）1肾或肝功异常（A）1或2卒中史（S）2出血（B）1INR波动大（L）1老年（＞65）（E）1合并用药或酗酒（D）1女性（Sc）1或2最高累计分9房颤患者卒中风险评估与抗凝策略③表3注：•高血压：收缩压160mmHg；•肾功异常：长期肾透析或肾移植术后，或血清肌酐≥200μmol/L；•肝功异常：慢性肝病（如肝硬化）或有严重肝功损害的生化指标异常（如胆红素正常髙限2倍伴转氨酶正常髙限3倍等）；•出血：过去有出血史或现有出血倾向；•INR波动大：INR值变化大，或INR达到治疗目标范围值时间（TTR）＜60％；•合并用药或酗酒：同时使用抗血小板药、非甾体抗炎药等。如果肝、肾均异常记2分；如果同时使用增加出血风险的药物并伴酗酒记2分。房颤患者卒中风险评估与抗凝策略④出血风险增高者亦常伴栓塞事件风险增高1、对具有一定出血风险而缺血性卒中风险较高的患者，应严密监测下进行抗凝治疗，纠正增加出血风险的可逆性因素，以减少出血并发症，这些患者接受抗凝治疗仍能净获益，因而不应将HAS-BLED评分增髙视为抗凝治疗的禁忌证。2、对出血风险高而卒中风险较低的患者，应十分慎重选择抗栓治疗的方式和强度，并应考虑患者的意愿。四、华法林抗凝治疗华法林是房颤卒中预防及治疗的有效药物。华法林在瓣膜病性房颤中已经成为标准治疗。非瓣膜病房颤患者卒中及血栓栓塞一级、二级预防荟萃分析显示，华法林与安慰剂对照相比可使卒中的相对危险度降低64％，缺血性卒中相对危险度降低67％。每年所有卒中的绝对风险降低2.7％。全因死亡率显著降低26％。大样本的队列研究显示：在出血高风险的人群中应用华法林，平衡缺血性卒中与颅内出血后的净效益更大。1.华法林的药代动力学特点华法林有很强的水溶性，口服经胃肠道迅速吸收，生物利用度100％。口服给药后90min达血药浓度峰值，半衰期36-42h。吸收后与血浆蛋白结合率达98％-99％。主要由肺、肝、脾和肾储积。经肝脏细胞色素P450系统代谢，代谢产物由肾脏排泄。华法林抗凝治疗①（1）遗传因素的影响：华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现编码细胞色素P450（CYP2C9）和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1（VKORCl）某些基因位点的多态性影响了华法林的代谢清除和维持量，可导致对华法林的需求量减少，增加出血风险。国内外已经将测定华法林剂量有关的基因突变商品化，主要是用于检测CYP2C9和VKORC1的基因多态性。基因多态性可解释30％-60％的华法林个体差异。如有条件，基因型测定将有助于指导华法林剂量的调整。华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的患者需要高出平均剂量5-20倍才能达到抗凝疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关。凝血因子的基因突变。华法林抗凝治疗②（2）环境因素的影响：药物影响：•明显增强华法林抗凝作用的药物：保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶等抑制华法林S型异构代谢，胺碘酮是华法林R型和S型两种异构体代谢清除的强抑制剂，胺碘酮与华法林同时应用的机会较多，应引起注意。•轻度增强华法林抗凝作用的药物：西咪替丁和奥美拉唑等抑制华法林R型异构体的清除，轻度增强华法林的抗凝作用。•减弱华法林抗凝作用的药物：巴比妥、利血平、卡马西平等，增强肝脏对华法林的清除，减弱华法林的抗凝作用。•增加出血风险的药物：与非甾体抗炎类药物、某些抗生素、抗血小板药物同时服用，增加出血风险。华法林抗凝治疗③饮食及各种疾病状态的影响：长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的凝血酶原时间不产生影响。饮食中摄入的维生素K是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素K摄入量，发生明显变化时应该加强监测，注意调整华法林剂量。疾病可以影响华法林作用：肝功能异常、长期腹泻或呕吐、缺氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等影响凝血因子合成或代谢，增强华法林的抗凝作用。慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。华法林的清除率随年龄增长而呈现下降的趋势，对于老年患者可能会出现药效增强现象。华法林抗凝治疗⑤3.华法林抗凝治疗及监测：（1）华法林初始剂量建议中国人的初始剂量为1mg-3mg（国内华法林主要的剂型为2.5mg和3mg），可在2-4周达到目标范围。中国房颤抗栓研究中华法林的维持剂量大约在3mg。某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。如果需要快速抗凝，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林，当国际标准化比值(INR)达到目标范围后，停用普通肝素或低分子肝素。华法林抗凝治疗⑥（2）华法林抗凝作用及监测①监测指标：PT是最常用于监测华法林抗凝强度的指标。PT反映凝血酶原、VII因子、X因子的抑制程度。国际标准化比值INR是不同实验室测定的PT经过凝血活酶的国际敏感指数（international1sensitivityindex，ISI）校正后计算得到的。INR可使不同实验室测定凝血指标具有可比性。②抗凝强度：华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。INR达到治疗目标范围值时间（TimeinTherapeuticRange，TTR）60％的疗效最佳。虽然一些学者认为老年患者应用华法林时宜采用较低的INR目标值（1.8-2.5），但这一观点缺乏大型临床研究证据。队列研究提示，接受华法林治疗的房颤患者INR在1.5-2.0范围时卒中风险增加2倍，推荐老年患者应与一般成年人采取相同的INR目标值（2.0-3.0）。植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.0-3.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5-3.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.5-3.5。华法林抗凝治疗⑦③监测频率：住院患者口服华法林2天-3天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少两天。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当INR稳定后，可以每4周监测1次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到INR再次稳定。由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。合用可能影响华法林作用的药物或发生其他疾患，则应增加监测频度，并视情况调整华法林剂量。长期服用华法林患者INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药、饮食调整以及对抗凝药物反应的稳定性等因素影响。服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月监测一次INR。华法林抗凝治疗⑧（3）剂量调整：初始剂量治疗1周INR不达标时，可按照的原剂量5％-20％幅度调整剂量并连续（每3天-5天）监测INR，直至其达到目标值（INR2.0-3.0）。一次INR轻度升高或降低可以不急于改变剂量，但应寻找原因，并在短期内复查。许多研究证实，INR超出目标值范围明显增加不良事件。但单次INR超出范围，不良事件的发生率相对较低。如果两次INR位于目标范围之外应调整剂量。可升高或降低原剂量的5％-20％，调整剂量后注意加强监测。华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。下列情况下暂不宜应用华法林治疗：1）围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤；2）明显肝肾功能损害；3）中重度高血压（血压≥160/mmHg）；4）凝血功能障碍伴有出血倾向；5）活动性消化性溃疡；6）两周之内大面积缺血性卒中；7）妊娠；8）其他出血性疾病。华法林抗凝治疗⑨4.对于INR异常升高和/或出血并发症的处理影响INR值有如下因素：INR检测方法的准确性、维生素K摄入的变化、华法林的吸收、代谢变化、维生素K依赖的凝血因子合成、代谢的变化、其它药物治疗的变化、华法林服药的依从性等。INR超出治疗范围时应注意查找上述因素，并根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法。INR升高明显（5.0-10.0）时，暂停华法林1天或数天，重新开始用药时调整剂量并密切监测。如果患者有高危出血倾向或者发生出血，则需要采取更积极的措施迅速降低INR，包括应用维生素K、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa。华法林抗凝治疗⑩维生素K可以静脉、皮下或口服应用，静脉注射可能会发生过敏反应。口服应用安全，但起效较慢。当INR范围在5.0-10.0时，可予维生素K1mg-2.5mg，当INR在10.0以上时则需用更大剂量的维生素K（5.0mg）。当需要迅速逆转抗凝作用时，可静脉内缓慢注射维生素K。当大剂量应用维生素K后，继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直至维生素K的作用被逆转，恢复对华法林治疗的反应。服用华法林出现轻度出血而INR在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先立即停药输注凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，静脉注射维生素K5.0mg