Gabriel合成法的研究与应用进展newest--1--modified1

整理文档很辛苦,赏杯茶钱您下走!

免费阅读已结束,点击下载阅读编辑剩下 ...

阅读已结束,您可以下载文档离线阅读编辑

资源描述

Gabriel合成法的研究与应用进展汪震1,郑土才1*,潘向军1,王兵1,梅念1,郑建霖2,聂孝文21衢州学院化学与材料工程学院,浙江衢州3240002江西吉翔医药化工有限公司景德镇市精细化学品工程技术研究中心,江西乐平333300摘要:本文先简单介绍了Gabriel反应,然后分别综述了苄位和烯丙位等活泼卤代烃、伯卤代烃、磺酸酯的Gabriel反应,邻苯二甲酰亚胺与环氧化合物的缩合、含邻苯二甲酰亚胺基的合成子、邻苯二甲酰亚胺与醇在Mitsunobu条件下的直接Gabriel反应等,最后对Gabriel反应的应用进行了总结和展望。指出应加强对Gabriel反应的系统研究,特别是脱邻苯二甲酰基的方法和基于Gabriel反应原理的替代方法的研究。关键词:Gabriel;邻苯二甲酰亚胺;伯胺;水合肼;二甲基海因;合成AdvancesinResearchandApplicationsofGabrielSynthesisWangZheng1,ZhengTu-cai1*,PanXiang-jun1,WangBing1,MeiNian1,ZhengJian-lin2,NieXiao-wen21CollegeofChemistryandMaterialsEngineering,QuzhouUniversity,Quzhou,Zhejiang3240002JiangxiJixiangPharmaceuticalChemicalsCo.,Ltd.,JingdezhenCityEngineeringandTechnologyResearchCenterforFineChemicals,Leping,Jiangxi333300Abstract:ThisreviewfirstintroducedGabrielreaction,thendiscussedinorderGabrielreactionsofactivehalidessuchasbenzyl-andallyl-halides,primaryhalides,andsulfonates,Gabrielreactionsofphthalimidewithepoxycompounds,phthalimide-containingsynthons,anddirectreactionofphthalimidewithalcoholsunderMitsunobuconditions,andfinallysummarizedandoverviewedthedevelopmentofGabrielreaction.FurtherandsystematicstudiesareclearlyneededforGabrielreaction,andparticularlymethodsfortheremovalofthephthalimidefunctionalityandreplacementmethodsbasedonGabrielreactionprinciples.Keywords:Gabriel;phthalimide;primaryamine;hydrazinehydrate;dimethyl-hydantoin;synthesis一、前言伯胺R-NH2是重要的有机官能团,有多种合成方法,其中由邻苯二甲酰亚胺钾与卤代烃等经亲核取代生成N-取代邻苯二甲酰亚胺,再经肼解或水解得到伯胺的方法,即著名的伽布瑞尔或盖布瑞尔或Gabriel合成法,是选择性制备伯胺的重要方法之一,Scheme1[1-3]。现在又把通过肼解得到伯胺的方法称为Ing-Manske程序,而将使用其它亲核试剂使中间体开环得到伯胺的方法称为Gabriel反应[2]。Gabriel反应在实际生产中有广泛的应用,在许多天然化合物、医药、农药、材料等的合成中起着关键的作用[1-3]。Gabriel反应的机理为邻苯二甲酰亚胺负离子对卤代烃、磺酸酯、环氧化合物等缺电子碳的亲核进攻,生成N-取代的邻苯二甲酰亚胺,再以酸或碱催化水解酰亚胺结构,得到伯胺。酰亚胺结构的打开最常使用水合肼,即Ing-Manske程序,还可以使用阴离子交换树脂、甲胺溶液等[3]。由于邻苯二甲酰亚胺负离子的碱性较强,卤代烃一般限于伯和仲卤代烃,卤素一般为氯或溴,醇的甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等也是常用的底物。醇也可与邻苯二甲酰亚胺在Mitsunobu条件下直接反应转化为N-取代邻苯二甲酰亚胺。由于水合肼价格较高,高浓度又有一定的危险性,而且可能引起一些副反应,至今已开发了一些使中间体开环得到伯胺的其它方法,但尚不及肼解法应用广泛。由于Gabriel合成的反应条件较为温和,适用底物范围较广,基本无副反应,是制备纯净伯胺的一种有效方法,因此在有机合成中得到了较多的应用。邻苯二甲酰亚胺钾与环氧化合物的开环,N-卤烷基邻苯二甲酰亚胺作为合成子也常用来制备伯胺。一些类似邻苯二甲酰亚胺氮负离子的试剂也被用于制备伯胺,如N-叔丁氧羰基草酸单乙酯单酰胺[4]、N,N-二甲酰胺基钠[5]等。为此,作者对Gabriel反应的最新应用进展作一综述,以期推动更多的相关研究。N-K+OONHNHOOR-XR-NH2+NROONH2NH2H2O伯胺或其它方法Scheme1PrimaryaminesynthesisfromphthalimideviaGabrielreaction二、活泼卤代烃的Gabriel反应烯丙位、苄位、酮和酯等的α位氯和溴在亲核取代反应中表现较为活泼,得到较好收率的N-取代邻苯二甲酰亚胺,再经肼解或水解得到伯胺。李敦猛等[6]报道,水杨醛经羟甲基化、与邻苯二胺环合、醇羟基氯化得到2-(5-氯甲基-2-羟基苯基)苯并咪唑,再与邻苯二甲酰亚胺钾在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行Gabriel反应及水合肼在甲醇中肼解得到可与靶向性受体分子连接的荧光化合物(1),其中缩合收率42%,肼解收率39%。NNHHOCH2NH2(1)(2)(3)NOOnNH2nNNClOO(4)Figure1StructuresofGabrielaminesand/orN-substitutedphthalimide(1)-(4)李刚等[7]采用相转移催化法研究了邻苯二甲酰亚胺钾与氯甲基聚苯乙烯的Gabriel反应,制得中间体(2),并考察了各种因素对反应的影响。结果表明,以十六烷基三甲基溴化铵为催化剂,甲苯为有机相的效果最佳,50℃反应8h,氯甲基的转化率达87%。李刚等[8]又进一步将中间产物(2)与80%水合肼在DMF中进行肼解,得到氨甲基化聚苯乙烯(3),转化率接近100%,是实现高分子化学修饰和功能化的一种有效途径。El-Shehawy等[9]为制备具有特定数量外周氨基的、结构明确的线性树枝状二嵌段共聚物,以Gabriel法合成了含一定数量苄胺基团的链端功能化聚苯乙烯,Scheme2。其中Gabriel反应在DMF中进行,脱保护以乙醇/四氢呋喃(THF)中的肼解或DMF/水中的氢氧化钠或氢氧化钾水解进行。DMFDMF/H2ONKOONaOHorKOHNNOOOOnNH2NH2nBrBrnNH2NH2H2OTHF/EtOHScheme2Gabrielapproachtopreparechain-end-functionalizedpolystyreneswithdefinitenumberofbenzylamineresiduesSun等[10]报道了新型邻苯二甲酰亚胺甲基化聚砜与聚砜共混物亲和薄膜的制备,及其在去除对硝基苯酚中的应用。双酚A型聚砜先以二(氯甲基)醚/氯化锌在双酚A单元苯环引入氯甲基,再与邻苯二甲酰亚胺钾/DMF进行Gabriel缩合得到目标产物,Figure2。邻苯二甲酰亚胺甲基化的程度可以通过反应温度与时间等因素加以控制。SOOOMeMeONNOOOOnFigure2Structureofpolysulfonewithphthalimidylmethylsidechains吕兆萍等[11]以邻苯二甲酰亚胺为原料,先制成钾盐,再与2-氯-5-氯甲基吡啶在DMF中加热反应,得到N-(6-氯-3-吡啶甲基)邻苯二甲酰亚胺(4),Gabriel反应收率98.5%。吕兆萍等[12]又以邻苯二甲酰亚胺、碳酸钾和2-氯-5-氯甲基吡啶为原料,经Gabriel反应和氢氧化钾溶液水解合成了重要的农药中间体2-氯-5-氨甲基吡啶,两步收率86%。叶连宝等[13]以6-甲基喹啉为原料,经溴化、Gabriel缩合、肼解得到c-Met抑制剂类药物中间体6-氨甲基喹啉,其中Gabriel反应在DMF中进行,收率40%,肼解在80%水合肼/甲醇中进行,收率98.7%。王婷婷等[14]合成了一系列噻二唑取代的氰基丙烯酸酯类化合物,其中2-氯甲基-5-甲氧基-1,3,4-噻二唑与邻苯二甲酰亚胺钾的Gabriel反应在DMF中进行,再与85%水合肼在乙醇中肼解得到化合物5-甲氧基-1,3,4-噻二唑-2-甲胺(5)(R为甲基),收率97%。王婷婷等[15]还报道了类似化合物(5)(R为乙基)的合成,Gabriel反应和肼解反应的条件同上类似,收率95%。CH3NOONNHCSNR1R2NNHCSNR1R2(5)(6)NNSRONH2NNONH2(7)Figure3StructuresofGabrielaminesand/orN-substitutedphthalimide(5)-(7)朱仁发等[16]在长效H2受体拮抗剂拉呋替丁的合成中,以2-溴-4-(哌啶基甲基)吡啶为原料,经与顺-2-丁烯-1,4-二醇的单醚化、醇羟基的氯化得到顺-1-[4-(哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代]-4-氯-2-丁烯,再与邻苯二甲酰亚胺钾在四丁基溴化铵催化下和乙腈中反应,在水合肼/甲醇中肼解得到高级中间体(6),其中Gabriel反应和肼解反应的收率分别为76.4%和74.5%。杨旭华等[17]则以2-氨基-4-甲基吡啶为原料,经重氮化溴化、氧化、还原、与对甲苯磺酰氯的酯化、与哌啶缩合、与4-(2-氧四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-醇醚化、经脱THP保护基及氯化得到4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-cis-2-丁烯-1-氯,再与邻苯二甲酰亚胺钾/四丁基溴化铵/甲苯反应、和在水合肼/乙醇/甲苯中肼解得到(6),其中Gabriel反应收率91%,肼解收率78%。Yang等[18]报道邻苯二甲酰亚胺钾与3-氯-2-丁酮在DMF中缩合、溴素/醋酸中溴化、DMSO氧化及与氨基硫脲缩合制得硫代缩氨脲类化合物(7)。Iida等[19]以氮15取代的邻苯二甲酰亚胺钾与氯丙酮经Gabriel反应、硼氢化钠还原和6N盐酸水解制得氮15标记的1-氨基-2-丙醇,Scheme3。其中Gabriel反应收率83%,还原及水解总收率40%。DMFNaBH415NOOO15NKOOClOEtOHHClH215NOHScheme3Gabrielreactionapproachtoprepare15N-labelled1-amino-2-propanolAl-Mousawi[20]在研究吡唑类杂环化合物的合成中,报道邻苯二甲酰亚胺钾与α-溴苯乙酮缩合,DMF中加热反应,收率95%,DMF中微波辐射法收率68%。何好启等[21]总结了α,α′-二氨基-二(脂肪)羧酸的合成方法研究进展,指出以2,5-二溴己二酸二甲酯或二乙酯为原料,经与邻苯二甲酰亚胺钾的Gabriel反应及肼解反应得到2,5-二氨基己二酸的方法具有重要意义,Scheme4。H2NNH2COOHHOOC(CH2)nXXCOORROOC(CH2)nNKOO1)2)NH2NH2Scheme4Gabrielreactionapproachtoprepareα,α’-diaminodicarboxylicacid袁斌等[22]以α,α’-二溴代己二酸二乙酯为原料,经Gabriel反应、肼解和Mannnich缩合三步反应,合成了可作为多官能团水处理药剂使用的α,α’-二氨基己二酸-N,N,N’,N’-四亚

1 / 18
下载文档,编辑使用

©2015-2020 m.777doc.com 三七文档.

备案号:鲁ICP备2024069028号-1 客服联系 QQ:2149211541

×
保存成功