非小细胞肺癌

非小细胞肺癌（NSCLC）常见化疗方案背景介绍化疗方案总结分析肺癌世界上严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤；在多数国家发病率呈明显升高趋势；近年来在我国许多大城市，已经居于恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位；2000年全世界最常见15种癌症的估计发病率和死亡率020040060080010001200发病率死亡率千肺癌乳腺癌结直肠癌胃癌肝癌前列腺癌子宫颈癌食管癌膀胱癌非霍奇金淋巴瘤口腔癌白血病胰腺癌卵巢癌肾癌男性女性12001000800600400200Parkinetal2001①②③肺癌病理类型非小细胞肺癌小细胞肺癌占肺部肿瘤85%，是一种异质性肿瘤；腺癌：具有腺样分化或有癌细胞产生粘液产物的恶性肿瘤，肺腺癌占肺癌的30%。大细胞癌：是一种缺乏小细胞肺癌、腺癌或鳞癌细胞分化特点的未分化恶性上皮细胞肿瘤。此型肺癌约占肺癌的15%。鳞状细胞癌：显示角化和细胞间桥的恶性上皮肿瘤，约占肺癌的40%，与吸烟有密切关系。占肺部肿瘤15%，与吸烟最为密切相关；恶性程度高，倍增时间短，转移早而广泛，对化疗、放疗敏感；初治缓解率高，但极易发生继发性耐药，容易复发，治疗以全身化疗为主。ABCDE接触二手烟和氡气被认为是造成不吸烟者罹患这种疾病的重要因素，大约有一半不吸烟者肺癌病例无法用已知的危险因素进行解释。已知的危险因素还包括：石棉、烧薪材的室内火炉和油烟。不吸烟患者表皮生长因子受体抑制剂（EFGR）的药物反应更好，因为其发生EGFR突变的可能性更大一些。EGFR通常促进细胞的生长发育，一旦发生基因变异，会使细胞不受控制的生长。不吸烟者：一生吸烟少于100支。吸烟者得的肺癌在基因、细胞和分子生物学方面的性质与吸烟相关肺癌是不同的。该研究是约翰.霍普金大学的最新研究发现，该结论表明：对肺癌的治疗也应该有所不同。背景介绍化疗方案总结分析TP方案紫杉醇+顺铂DP方案多西他赛+顺铂GP方案吉西他滨+顺铂NP方案长春瑞滨+顺铂NSCLC-含铂类的两药联合方案成份：2’2’---二氟脱氧胞嘧啶核苷，dFdc。作用机制：进入肿瘤细胞，代谢为有活性的三磷酸盐，整合到DNA分子中，促使1)ATR/Chk1激酶激活，阻断细胞周期进程；2)激活P53依赖性途径，引起DNA双链断裂。临床药理学：剂量1000mg/m2,30min静脉滴注，最长150min，长时间滴注可能产生更强抗肿瘤作用，亦出现更严重的毒性。清除：脱氨作用迅速从血浆中清除，半衰期15-20min。药物毒性：骨髓抑制；长期用药的有轻度肝损，其他少见的有肺毒性、呼吸困难、肺间质受累、贫血等。溶于NS100ml中，滴注15-30min，d1，d8,Q3WGP方案吉西他滨+顺铂吉西他滨GEMTP方案紫杉醇+顺铂紫杉醇PaclitaxelP/T药理作用：是微管稳定剂，阻碍有丝分裂的进程，改变信号传导通路并促进凋亡。另外，具有抗血管生成生物学效应。代谢：口服利用度低，静脉滴注给药；经肝细胞色素p450酶系统代谢；注意事项：血胆红素水平大于1.5mg/dl，紫杉醇应减少50%。TP或DP方案时，顺铂先于紫杉用药时，紫杉的清除率下降25%；建议顺铂给药24小时前给予紫杉醇。但是与卡铂联用不会。过敏反应与赋形剂蓖麻油相关，需要激素预处理。紫杉醇135-175mg/m2大于3小时,Q3W溶于NS500ml中，d1，心电监护，激素预处理；多西紫杉醇D临床常用剂量下多西紫杉醇骨髓抑制较重，口腔炎更多见。使用激素预处理，降低了液体潴留综合征。多西紫杉醇60-100mg/m2d1大于1小时Q3w激素预处理地塞米松8mgbid3天DP方案多西紫杉醇+顺铂目的：聚氧乙基-35-蓖麻油引起的过敏反应。药物：1.地塞米松20mg：输注前12h、6h口服2.异丙嗪25-50mg：输注前30min肌肉注射3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：输注前30min静脉输注。TP/DP方案预处理NP方案长春瑞滨+顺铂长春瑞滨N机制：与β-微管蛋白共价结合位点结合，阻止微管蛋白a和β亚单位形成微管二聚化过程，使得处于有丝分裂期的细胞缺乏染色体分离所需的微管装置，导致有丝分裂受阻，随后细胞凋亡。临床药理：通过肝P450同工酶CYP3A4代谢，半衰期18-49h。血胆红素水平大于1.5mg/dl的患者，第一次给药剂量应减少50%。不良反应：神经毒性，外周神经病变；静脉炎，外渗后皮肤毒性大，需要大静脉给药；有骨髓抑制副反应。25-30mg/m2.d1，d5Q3W大静脉，勿外渗，静脉推注顺铂P作用机制：和DNA嘌呤碱基形成加合物，启动一系列程序，删除承载加合物的DNA序列，P53基因启动凋亡程序。用法用量1一般剂量：75mg/m2，分3-4天用；（20mg/m2，qd*5天，或30mg/m2，qd*3天）需适水化利尿。2大剂量：75mg/m2，1天用，水化；（每次80～120mg/m2，静滴，每3～4周一次，最大剂量不应超过120mg/m2，以100mg/m2为宜。）为预防本品的肾脏毒性，需充分水化：顺铂(PDD)用前12小时静滴等渗葡萄糖液2000ml，DDP使用当日输等渗盐水或葡萄糖液3000～3500ml，并用氯化钾、甘露醇及速尿，每日尿量2000～3000ml。治疗过程中注意血钾、血镁变化，必要时需纠正低钾、低镁。卡铂C/cP主要是直接作用于DNA，引起靶细胞DNA产生的链间及链内交联，导致DNA损伤，从而抑制能分裂旺盛的肿瘤细胞。在体内部分不与血浆蛋白结合，稳定性高。经肾小球过滤排泄；肾功能不全者应减少剂量。不良反应：卡铂的肾毒性和耳毒性比顺铂小，但骨髓抑制、血小板减少较严重。高剂量的可引起间质性肺炎及肺部纤维化。用法用量：用5%葡萄糖注射液溶解本品，浓度为10mg/ml，再加入5%葡萄糖注射液250～500ml中静脉滴注。培美曲塞M作用机制：抗叶酸制剂，破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。剂量：500mg/㎡滴注时间大于10分钟Q3W（MP方案中，应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注）预处理:1地塞米松4mgbidpo*3天——降低皮肤反应的发生2维生素补充——为了减少毒性反应，在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B121mg一次，以后每3个周期肌注一次；本品治疗必须在治疗开始前7天及治疗同时服用低剂量叶酸：常用剂量是400ugQD。MP方案培美曲塞+顺铂EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）EGFR（英语：epidermalgrowthfactorreceptor，简称为EGFR、ErbB-1或HER1）是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一；HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用；EGFR突变型肺癌是非小细胞肺癌中的一个特殊类型，这种肺癌的癌细胞依靠“EGFR通路”维持生长、增殖和转移等生物学行为；EGFR突变的NSCLC可以从EGFR-TKI治疗中获益，相比传统的化疗可以取得更长的无进展生存期（PFS）且副作用相对较小，患者容易耐受，但总体生存期（OS）并未延长。21厄洛替尼——特罗凯是表皮生长因子受体（EGFR）/人表皮生长因子受体I（也称为HER1）的酪氨酸激酶抑制剂。EGFR通常表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。厄洛替尼可抑制细胞内的EGFR磷酸化，引起细胞生长停滞和/或细胞死亡。推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。副作用：皮疹，腹泻等。吉非替尼——易瑞沙本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。不良反应：腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒）ALK抑制剂ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）。非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前，在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）中分别发现了有多种类型的ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因。来自CAP、国际肺癌研究协会，和分子病理学协会的当前草案版本指南建议，在所有表现有腺癌成份的非小细胞肺癌患者中进行ALK检测，不论年龄、种族、性别和吸烟史如何。克唑替尼——赛可瑞由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服，每日两次，直至疾病进展或患者无法耐受。对于无需透析的严重肾损害（肌酐清除率30ml/分钟）患者，克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服，每日一次。背景介绍化疗方案总结分析顺铂或卡铂联合吉西他滨（GP）顺铂或卡铂联合紫杉醇（TP）顺铂或卡铂联合长春瑞宾（NP）顺铂或卡铂联合多西他赛（DP）NSCLC常用的4P一线化疗方案对比NSCLC中使用吉西他滨方案的优势•优势1•优势2•吉西他滨联合顺铂治疗NSCLC略优于其他含铂方案NSCLC一线使用吉西他滨方案显著有助于二线获得更高OS••吉西他滨联合顺铂治疗NSCLC略优于其他含铂方案Chevalieretal.Efficacyofgemcitabineplusplatinumchemotherapycomparedwithotherplatinumcontainingregimednsinadvancednon-small-celllungcancer:ameta-analysisofsurvivaloutcomes,2005,LungCancer,Vol47:69-80吉西他滨含铂方案与其他含铂方案对比：一项meta-分析吉西他滨含铂方案,9吉西他滨含铂方案,5.1其他含铂方案,8.2其他含铂方案,4.4012345678910OSPFS单位：月注：（针对4556例患者，涉及13项临床实验）PFS（Progression-freesurvival）：无疾病进展生存期；OS(Overallsurvival)：总生存期；吉西他滨+铂方案组显著减少致死风险相对于其他含铂方案组，1年的总生存期绝对获益3.9%2年的总生存期绝对获益2.6%GP方案显著提高1年、2年生存期获益Y.Ohe,etal.2007,AnnalsofOncology18:317-323OS（总生存期）：GP组优于TP和NP方案文献二2年存活率GP组优于TP和NP方案文献二NSCLC使用吉西他滨方案显著有助于二线获得更高OS•G.J.Weiss,etal.Theimpactofinductionchemotherapyontheoutcomeofsecond-linetherapywithpemetrexedordocetaxelinpatientswithadvancednon-small-celllungcancer.2007,AnnalsofOncology18:453-460一线采用GP方案明显促进二线OS571例晚期NSCLC患者随机分为两组：分别在d1接受培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2，21天一个周期；吉西他滨+铂（GP）、紫杉醇+铂（TP）或其他方案（OT）中进行比较；不良反应紫杉醇（多西他赛）吉西他滨长春瑞滨1）骨髓抑制，主要为WBC下降，最低在用药后第11天2）过敏性休克，主要表现为支气管痉挛性呼吸困难。为I型变态反应。3）心脏毒性（主要为低血压、心动过缓、严重者表现为房室传导阻滞）、水肿及胃肠道反应，脱发（所有病人），神经毒性1）骨髓抑制（主要为血小板减少）可通过IL-11和升白等药物改善2）消化道反应、流感样综合症（22%），周围性水肿（35%），呼吸窘迫综合征（0.05%）1）骨髓抑制和神经毒性、胃肠道反应，如深腱反射消失，感觉异常2）注药输