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抗菌药物的合理使用1抗感染药物发展简史1929AlexanderFleming发现青霉素1939HowardFlorey和ErnstChain分离获得青霉素，用于动物试验。1942青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了许多人的生命1950’s大量抗生素用于临床。AposterfromWorldWarII,dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug,andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar.2这些也只是冰山一角•抗生素是临床上应用最广和最重要的一类药物。抗生素的问世和临床应用给人们带来了福音。而滥用抗生素给人们的健康带来危害。•据统计，我国每年有8万人直接或间接死于滥用抗生素。我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达30万人，占总体聋哑儿童的30%～40%，而一些发达国家只有0.9%。3滥用抗生素所致细菌耐药严重•在住院的感染病患者中，耐药菌感染的病死率为11.7%，普通感染的病死率只有5.4%。•我国已成为世界上滥用抗生素问题最严重的国家之一。4我国抗菌药物的使用特点•品种多•用量大•级别高•耐药率高5抗生素应用现状应用范围应用类型有疑问的应用人类用(50%)综合医院20%20%-50%不需要社区80%农业用(50%)治疗性20%40%-80%高度怀疑预防或促生长80%6误区：抗生素对一切感染都有效•许多患者认为病毒性呼吸道感染患者服用阿莫西林之后病情好转。这通常是疾病自然过程的结果，而不是阿莫西林的效果。•母亲觉得孩子服用抗生素更安全有效。•尽管临床试验显示抗生素无预防价值，但医生和患者选择抗生素以预防可能的继发性感染。•患者常常自行服用抗生素。7大量使用抗生素的后果•资源浪费•患者的健康受影响•输出耐药菌株8耐药菌的变迁1920~1960年G+菌葡萄球菌1960~1970年G-菌铜绿假单胞等70年代末~今G+，G-菌–MRSA耐甲氧西林葡萄球菌–VRE耐万古霉素肠球菌–PRP耐青霉素肺炎链球菌–ESβLs超广谱β-内酰胺酶（G-）–AmpCI型β-内酰胺酶（G-）–NDM-1金属-β-内酰胺酶19举例：肺部感染治疗面临耐药菌的挑战现状•在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1•我国，“ESKAPE”耐药菌株检出率高2检出率(%)产ESβL大肠埃希菌MRSA产ESβL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*耐万古霉素屎肠球菌*在G-菌中的检出率•“ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面31.RiceLβetal.TheJournalofInfectiousDiseases2008;197:1079–812.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-3293.βoucherHWetal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:1–12新药数量1983-19871988-19921993-19971998-20022003-200710合理使用抗生素的原则1、认识抗生素，选对抗生素；2、经验治疗与药敏检查相结合，患者全身情况与适宜抗生素相结合，尽早实现目标用药；3、根据PK/PD制定合理用药方案；4、针对患者特殊病理情况谨慎用药，密切观察/及时处理抗生素的不良反应。11人体细菌抗菌药物吸收分布代谢排泄不良反应耐药抗菌作用吞噬免疫感染人体、抗菌药物和细菌的相互关系12临床常用的几类抗生素13抗生素的作用机制1、阻断细胞壁的合成2、阻制核糖体蛋白的合成3、损伤细胞膜影响通透性4、影响叶酸代谢5、阻断DNA、RNA的合成142020/7/1115抗菌药作用机制15β-内酰胺类（β-lactam）抗生素•青霉素类•头孢菌素类•非典型β-内酰胺类16β-内酰胺类为什么称其为β内酰胺类抗生素？因为青霉素类和头孢菌素类均有相同的β内酰胺环，可被β内酰胺酶水解而失效。这类抗生素的作用是抑制细胞壁的合成。17青霉素类•青霉素G•半合成青霉素类–半合成耐酶青霉素–半合成广谱青霉素•复合青霉素18青霉素G主要使用在溶血性链球菌、肺炎链球菌、不产青霉素酶葡萄球菌、炭疽、破伤风、气性坏疽、梅毒、钩端螺旋体、回归热、白喉19半合成青霉素类半合成耐酶青霉素：主要使用于产青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品种有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林，成人每日2-4g。甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌（MRSA）20半合成广谱青霉素：因对各种β-内酰胺酶的稳定性差，临床使用逐渐减少–阿莫西林：抗菌谱与氨苄西林相似，抗菌活性是氨苄西林的2倍，主要用于呼吸道、泌尿道及皮肤软组织感染。–哌拉西林：对绿脓杆菌、肺炎克雷白菌等革兰阴性菌的抗菌活性相对较强，主要用于临床轻、中度感染，剂量8-16g/天。21–替卡西林：对绿脓杆菌作用较好，对其它G-菌作用强于阿莫西林。–阿洛西林：对G+，G-及部分厌氧菌均有良好抗菌活性，尤其对绿脓杆菌有明显疗效，成人每日4-6g。–美洛西林：抗菌谱与阿洛西林相似，对绿脓杆菌抗菌活性较强，常用于需氧及厌氧菌混合感染的腹腔和妇科感染，成人每日2-4g。22复合青霉素半合成广谱青霉素加上一种β-内酰胺酶抑制剂哌拉西林他咗巴坦（特治星）23各代头孢菌素特点G+菌G-菌绿脓肾毒性酶稳定一代+++++—+++二代++++—+++三代+++++++/+—+++四代+++++++++—++++24头孢菌素类Cephalosporins第一代头孢菌素特点•对G+（除肠球菌、MRSA外）有良好抗菌作用；对G-作用较差，少数大肠、肺杆、等有活性•对ß-内酰胺酶不稳定•血半衰期大多较短，不易进CSF•对肾脏有一定毒性品种头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉啶头孢烯25第一代头孢菌素适应证头孢唑啉同头孢噻吩，血浓度高，半衰期略长，对酶稳定性较噻吩高，可作为外科手术的预防用药头孢氨苄同第一代头孢，但抗菌作用略差用于轻中度呼吸、尿路、皮肤感染头孢拉啶抗菌谱及适应证同头孢氨苄26第二代头孢菌素特点对G+菌作用与第一代相似，对多数肠杆菌科细菌有较好抗菌作用，对绿脓无活性•对ß-内酰胺酶较稳定•头孢呋辛等在CSF中达一定浓度•肾毒性轻品种头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多适应证敏感菌所致呼吸、尿路、腹腔、中枢感染27第三代头孢菌素特点•对葡萄球菌的作用较第一、二代弱，对G-菌包括肠杆菌科中的耐药菌具强大抗菌作用，部分品种对绿脓杆菌作用良好•对ß-内酰胺酶稳定•脑脊液中达一定浓度•基本无肾毒性品种头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶头孢地秦、头孢唑肟、头孢匹胺28头孢噻肟Cefotaxime头孢曲松Ceftrixone•对大肠杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，对G+菌亦有良好作用•约40%的药物自肝胆系统排泄•头孢曲松半衰期8h，每日用药1-2次•国内近年G－菌对头孢噻肟耐药性上升较快，ESBLCTX-M型为主•适应证：–敏感菌所致呼吸、尿路、肝胆系统及中枢神经系统感染–PISP所致的呼吸道及中枢神经系统感染29头孢哌酮Cefoperazone头孢他啶Ceftazidime•对G+菌的抗菌作用差•对铜绿假单胞菌具抗菌活性•头孢哌酮–对ß-内酰胺酶稳定性较差–约75%自胆汁排出，胆汁中浓度高–可致出血等不良反应适应证：肠杆菌科、绿脓杆菌引起呼吸、泌尿、腹腔及肝胆系统感染30第四代头孢菌素特点•与三代头孢相比抗菌谱更广–对G－菌作用强，对肠杆菌属等G－菌产生的AmpC酶稳定–对铜绿假单胞菌有活性–对肺炎球菌、化脓性链球菌、MSSA作用强•对细胞膜的通透性强•几乎全部经肾脏排泄适应证•多重耐药菌所致的医院内感染•中性粒细胞减少致难治性感染•耐药肺链炎球菌感染品种头孢吡肟Cefpirome、头孢匹罗、头孢克定3四价氮原子31头霉素类Cephamycins•品种–头孢西丁Cefoxitin–头孢美唑Cefmetazole–头孢替坦Cefotetan•抗菌活性–较第二代头孢菌素略差–也有将头霉素类归入第二代头孢菌素7α32头霉素类Cephamycins•抗菌特点–对ESBL稳定–对厌氧菌有效•适应证–敏感菌所致呼吸道、尿路等感染–需氧菌与厌氧菌的混合感染如腹腔感染–腹腔或盆腔手术的预防用药33碳青霉烯类Carbapenems•品种亚胺培南Imipenem、美罗培南Meropenem帕尼培南Panipenem、厄他培南Ertapenem比阿培南Biapenem•抗菌谱极广–需氧G+菌：链球菌属、MSSA等–肠杆菌科，对ESBL稳定性高–铜绿假单胞菌（近年耐药性上升快）–厌氧菌134碳青霉烯类Carbapenems•适应证–多重耐药的革兰阴性杆菌所致严重感染–脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者–病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的经验治疗•不良反应–亚胺培南偶可引起抽搐，不适用于中枢神经系统感染35单酰胺类Monobactams•品种氨曲南Aztreonam•抗菌谱窄–对肠杆菌科和绿脓具强大作用–对G＋菌无抗菌活性•适应证适用于各类G－菌感染•不良反应少–与青霉素及头孢菌素交叉过敏反应发生率低–在密切观察下可用于青霉素过敏或头孢菌素过敏患者36ß-内酰胺酶抑制剂合剂βlactam/βlactamaseinhibitor•酶抑制剂品种–舒巴坦（Sulbactam)–克拉维酸（Clavulanicacid)–他唑巴坦（Tazobactam)•酶抑制剂作用–通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性–对多数质粒介导的和部分染色体介导的ß-内酰胺酶有强大的抑制作用，扩大抗菌谱，增强抗菌活性–抑酶作用：他唑巴坦克拉维酸舒巴坦–合剂的抗菌作用主要取决于β内酰胺类药物的抗菌谱及抗菌活性–合剂不增强对β内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性37阿莫西林—克拉维酸5:1安美汀、力百汀氨苄西林—舒巴坦2：1优立新哌拉西林—他唑巴坦8：1特治星替卡西林—克拉维酸15:1替门汀15：2头孢哌酮—舒巴坦2:1或1:1舒普深临床常用ß-内酰胺酶抑制剂合剂38ß-内酰胺酶抑制剂合剂的适应证•产β内酰胺酶细菌感染•中重度感染的经验治疗•需氧菌、产酶菌与厌氧菌的混合感染•口服制剂也可用于社区常见感染的治疗•不推荐用于β内酰胺类敏感菌感染、非产β内酰胺酶耐药菌感染39氨基糖苷类Aminoglycosides特点：•抗菌谱广–主要作用于G-菌–对葡萄球菌有一定作用，对溶链、肺球作用不强–对厌氧菌无作用•胃肠道吸收差，不易透过血脑屏障•具有耳毒性和神经肌肉接头阻滞作用品种：庆大霉素、卡那霉素、链霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、新霉素、大观霉素、异帕米星链霉素链霉胍40庆大霉素Gentamicin–用于G－杆菌、铜绿假单胞菌感染–与青G联合对肠球菌协同作用–与哌拉西林联合对绿脓杆菌有协同作用链霉素Streptomycin主要用于结核杆菌感染阿米卡星Amikacin•抗菌谱与庆大相似，抗菌作用强•适用于耐药G－菌包括铜绿假单胞菌感染•耳毒性、肾毒性与卡那霉素相似41奈替米星Netilmicin•抗菌活性与庆大相似，对革兰阴性菌作用不及阿米卡星，对金葡等革兰阳性菌抗菌作用强•耳毒性明显低于其他氨基苷类，但肾毒性则无显著差别异帕米星Isepamicin•对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌与阿米卡星相似，对葡萄球菌有良好作用•特点：对细菌产生的多种氨基糖苷钝化酶稳定•耳毒性明显低于阿米卡星，但肾毒性则无显著差别42林可霉素类Lincosamides品种：–林可霉素Lincomycin–克林霉素Clindamycin特点：•抗菌谱窄–对金葡菌等G+菌具抗菌作用–对厌氧菌具良好作用•PK：–在胆汁、骨与骨髓中浓度较高–克林霉素口服吸收完全•不良反应较少，偶可引起伪膜性肠炎克林霉素43大环内酯类Macrolides品种•14元环–红霉素Erythromycin–克拉霉素Clarithromyc