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1解读仿制药一致性评价的技术要求理顺仿制药研发的理念与思路李眉主要内容•一.关于仿制药的定义、概念•二.仿制药一致性评价相关要求的解读•三.理顺仿制药研发的理念与思路2一.关于仿制药的定义、概念3仿制药的定义:“通用名药”（Genericdrug）是相对于在专利保护期内的原研药（InnovatorDrug,全球基于系统开发研究结果而最早上市的药品）的一类药品，其具体特征是：已失去化合物专利的保护，其他药品生产商都可注册生产，需要证明和原研药临床上等效，并且不能使用原研药品牌名（brand-name）。•通用名药在我国亦称作已有国家标准药或仿制药。•---摘自“中国通用名药发展研究报告”•（2012年）•4◆狭义的“通用名药”(即“仿制药”):对于化学药品而言，注册分类6,即“已有国家药品标准的原料药或者制剂”属于通用名药的范畴;◆广义的“通用名药”(即“仿制药”):注册分类3类,即“已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品”，也属于通用名药的范畴,是一种特殊的“仿制药”。5仿制药的定义:(一)美FDA对于仿制药的定义和审批的策略要求6仿制药的定义:•Agenericdrugproductisatherapeuticequivalenttoabrand-namedrug仿制药和原研药有着等同的治疗效果•Agenericdrugisacopythatisthesameasabrandnamedrugindosage,safety,strength,howitistaken,quality,performanceandintendeduse疗效等效的仿制药是原研药的一个复制，要求在剂型、安全性、浓度、给药途经、质量、疗效和适应症都一样•Productsthataretherapeuticequivalentscanbefreelysubstitutedforeachotherwithoutanyadjustmentindoseorotheradditionaltherapeuticmonitoring仿制药可以和原研药相互代替7TherapeuticEquivalence疗效等效性•Genericdrugproductsareconsideredtobetherapeuticequivalentstothebrand-namedrugswhentheyare当仿制药具有以下性质时，我们认为它与原研药相比具有治疗等效性：•–PharmaceuticalEquivalence药学等效性•–Bioequivalence生物等效性一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研究。对其安全及有效性的要求却更为严格。8PharmaceuticalEquivalence药学等效性•Sameactiveingredient(s)相同的活性成分•Samedosageform相同的剂型•Samerouteofadministration相同的给药途径•Identicalinstrengthorconcentration同样的剂量规格或浓度•Meetcompendialorotherapplicablestandardsofstrength,quality,purity,andidentity在浓度、质量、纯度、和成分符合法定的或其它适用的标准•Mayshapeexcipientsdifferincharacteristicssuchasshape,excipients,packaging...但外形、辅料、包装等方面可能不同9FDA的审批要求之一:体现在参比制剂的选择上参比制剂的选择原则为:(1)“参比制剂”安全、有效性应合格。一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药，在无法获得原创药时，也可选用上市主导产品作为参比制剂。但须提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）及选择理由。(2)对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的规定。FDA在《药品制剂参比目录》中都规定了参比的药品产品。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可能导致的各仿制品之间发生显著的差异。FDA建议所有准备开发仿制制剂的厂家在进行生物等效性研究前，都联系仿制药办公室的生物等效研究部门，以确定适当的参比制剂。FDA的审批要求之二:体现在对于GMP的要求上发布的多项指导原则对于在仿制药开发中所需进行的研究工作进行了细致严密的要求，如原料药、制剂工艺、杂质、质量标准及生物利用度等项目都有相对应的指导原则。要求加强对于整个工艺流程、原辅料以及包装、贮藏过程的控制和审查。在仿制药的全部申报材料中，关于原料药、生产过程、包装和贮存等方面的材料占到了1/3之多。•FDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度(2005年)---问答式的审评体系（QbR）包含了重要的科学和法规审核问题,其目的:1)全面评定关键的配方和生产工艺变量2)建立质量方面的法规规范3)确定与产品生产和设计相关的风险水平12问答式审评体系实施的目的•①帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告。•②帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度。•③指导制药企业把药品质量源于设计的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。13问答式审评模式14FDA:在仿制药的政策法规与技术要求中关于“质量源于设计”(QbD)倡议•QbD是一个系统的药品开发方法。它强调要制定目标，并在可靠的科学和质量风险的管理基础上，对产品和工艺具有良好的理解和控制QbD和QbR质量源于设计和问答式审批系统16(二)中国药监系统对于仿制药定义的沿革过程及审批的策略要求17第一阶段:•1985年7月1日《中华人民共和国药品管理法》正式施行。•1992年4月出台的《关于药品审批管理若干问题的通知》,首次涉及仿制药品的注册与审批问题。•1997年7月首部《仿制药品审批办法》以〝国办发[1996]14号文件、卫药发[1996]第31号文件〞的形式颁布。•1998年国家药品监督管理局挂牌成立后,立即着手修订了一系列药品注册管理规章,修订后的《仿制药品审批办法》于1999年5月1日开始实施。药审中心机构改革后,设立了仿制药品审评室。18•1985～1996年我国共批准西药新药1218个。其中一类创新药54个，占总数的4.33%，仿制药占96%以上。•存在的主要问题:1)相关法规制订不够明确,如在1996年之前，我国的仿制药均是由各省卫生部门批准生产，是否需要做生物等效性试验没有明文规定。2)申报资料质量较差。如1999年与2000年两年收审的仿制药品种中,只有3.2%属于一次通过的;3)药品质量标准本身存在较多问题，特别是地标品种过多过滥。19第二阶段:•20世纪90年代末，国务院着手进行修订《药品管理法》的工作。SFDA于2002年10月30颁布实施了《药品注册管理办法》（试行）。2005年,又在《中华人民共和国行政许可法》颁布的基础上,对该法规进行了修改和调整。•在2002版及2005版的《药品注册管理办法》中,都将〝仿制药品〞变换为〝已有国家标准药品〞这一概念,即:指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的原料药或者制剂。在化学药品注册分类中属于第6类。•2006年,CDE颁布〝已有国家标准化学药品研究技术指导原则〞。20存在的主要问题:1)从政策和法规角度,对仿制药的概念、定义制订有误,“已有国家标准药品”的概念实际上是把仿制药与药品标准挂钩，把仿制药概念转换成仿标准概念；造成一系列消极的影响和误导，也是这些年劣质仿制药泛滥的根源之一。2)政策法规对仿制药的注册申报缺乏正确、理性的引导,造成厂家盲目申报,过多,过滥，且助长了药品研发中弄虚作假的现象。3)由于盲目立项,研发工作粗糙,与产业化严重脱节,以致仿制药的产业化率很低,造成研发资源的极大浪费。21•4．注册管理中存在重审批轻监管的现象。1999年SFDA曾对已通过审批的品种进行了原始资料复查工作，结果只有5％的品种基本符合《新药审批办法》的规定。•5.药品注册中存在不规范运作，没有建立一个严格的药品注册审批程序,如2002年，地方标准升为国家标准后，统一换发了文号，都变成了国药准字。而恰恰这部分地标升国标的仿制药品种数量相当庞大，正是一致性评价的一个重点。22第三阶段:•2007年SFDA第三次对《药品注册管理办法》进行了修订。在该版的《药品注册管理办法》中,又将“已有国家标准的药品”改为“仿制药”。新法规对仿制药提出了新要求:1）规范对被仿制药品的选择原则2）增加批准前生产现场的检查3）按照申报生产的要求提供申报资料4）强调了对比研究5）强化了工艺验证23举措之一:颁布了一系列技术指导原则,逐步完善了仿制药注册法规体系建设建立了仿制药研究技术规范的框架引入了国际通行的技术要求和标准初步展现了过程控制和终点控制相结合的质量控制理念重点关注:仿制药审评策略与要求的推进举措之二：通过新法规实施及过渡期集中审评对法规、技术要求及存在问题反思基于风险，提出或强化了相关技术要求，例如提出了注射剂灭菌/无菌工艺验证的要求;加强了质量标准技术要求的执行力度，例如杂质的研究与控制;充分利用生产现场检查、研制现场核查等技术监督措施，加强过程控制和监督。25举措之三：过渡期集中审评之后以“CTD格式申报资料撰写要求”的发布为标志，确立了系统的仿制药质量控制的理念。技术要求、申报资料格式逐步与国际接轨对仿制药研发、注册申报的指导更为具体;进一步提高申报资料的规范性，促进我国仿制药研发水平的提升，并有利于我国仿制药进入国际市场;进一步加强审评的全面性、系统性和科学性。26。举措之四：推出仿制药的优先审评审批机制调整了仿制药的审评策略，研究开展上市价值评估，即对有效性、经济价值进行评估。加速审批的仿制药包括:--市场急需用药，影响到公众用药可及性；--原研药市场价格高，影响个人用药支付能力；--特殊人群用药，如儿童用药、孤儿药等；--具有国际水平的尖端药品。27•2012年批准重要治疗领域药品情况:抗艾滋病药物（HIV）领域---利匹韦林片、恩曲替诺福韦吡呋酯片罕见病治疗领域---注射用地西他滨、苹果酸舒尼替尼胶囊儿童用药领域---枸橼酸咖啡因注射液、九味熄风颗粒肿瘤治疗领域---克唑替尼胶囊、来那度胺胶囊神经、精神领域---棕榈酸帕利哌酮注射液抗病毒与抗感染领域---注射用替加环素心血管治疗领域---替格瑞洛片、阿利沙坦酯片风湿免疫领域---非布司他片28存在的主要问题:•1.市场准入制度不完善。目前对仿制药实行的“一报二批”制度，客观上割裂了仿制药研发的进程，延长了从立项到批准上市的时间；注册生产现场检查在生物等效性试验完成之前实施，不符合研发的客观规律；缺少类似美国“橙皮书”的被仿产品目录，在研发中不能有效落实“仿品种而不是仿标准”的理念，研发目标仅定位于符合已有的国家药品标准，而非在临床上替代原研药物;•2.重复开发严重，如:葡萄糖及其制剂批准文号2383个，氯化钠及其制剂批准文号1151个，葡萄糖氯化钠注射液批准文号1152个，左氧氟沙星及其制剂批准文号高达818个。目前，CDE仿制药待审品种为3950个。其中已经批准20家以上的品种占到58%;29•3.注册审评审批耗时过长，延缓了上市进程。如对于需要进行人体生物等效性试验的品种审评时间总计长达4年以上。审评能力严重不足，审评人员的数量少、专业不全、能力不足不能满足仿制药快速发展的要求;•4.基于规模化生产的研发能力不足，很多已提出注册申请的品种特别是具有一定技术难度的品种不能实现规模化生产，保证市场供给。另外，仿制药研发在原料、辅助材料、新技术、创新制剂技术等方面也存在很大差距。30二.仿制药一致性评价相关要求的解读31解读之一:出台背景•现状：涉及品种的数量多。我国批准上市的药品有1.6万件，药品批准文号18.7万个，其中，化学药品0.7万种，批准文号12.1万个，药物中绝大多数为仿制药。涉及品种的生产单位多。在基本药