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《2017重症哮喘诊断与处理中国专家共识》解读南华大学附属第二医院胸心医学中心呼吸与危重症医学科何振华前言n重症哮喘（severeasthma）表现为p控制水平差，严重影响患者生活质量p占用巨额医疗资源，加重社会经济负担p是哮喘致残、致死的主要原因n提髙重症哮喘的诊治水平具有重要意义p改善哮喘的整体控制水平、预后p降低医疗成本内容提要1.中华老年杂志.2015;34(4):345-352n一、定义n二、流行病学和疾病负担n三、病理和病理生理学n四、影响哮喘控制的因素n五、临床表型n六、诊断和评估n七、处理n八、新的治疗药物和方法评价一、定义n在过去的1年中n第4级或第5级哮喘药物治疗才能够维持控制u第4级治疗能够维持控制，但降级治疗会失去控制u第4级治疗不能维持控制，而需要采用第5级治疗n或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘控制症状和减少未来风险的阶梯治疗一、定义n重症哮喘分为以下2种情况：①单纯重症哮喘u第4级治疗能够维持控制，但降级治疗会失去控制②重症难治性哮喘（severerefractoryasthma）u第4级治疗不能维持控制，而需要采用第5级治疗n重症哮喘具有高度的未来风险p来自疾病本身的风险（哮喘急性发作和肺功能损害）p药物不良反应的风险二、流行病学和疾病负担n重症哮喘的发病率在成人和儿童中均无明确的流行病学资料p2014年ERS和ATS：重症哮喘占哮喘患者的5%～10%n中国哮喘患病和发病危险因素的流行病学调查（CARE）结果显示p我国14岁及以上青少年和成人哮喘患病率为1.24%p重症哮喘占5.99%二、流行病学和疾病负担n重症哮喘患者住院和急诊就医频率明显增加，导致疾病诊治过程中公共卫生资源消耗巨大p美国重症哮喘治疗每年人均直接费用高达14212美元p西班牙为2635欧元p英国为2912-4217英镑p韩国为2214美元p中国为11603元人民币（约折合1730美元，2013-2014年）三、病理和病理生理学1.气道炎症异质性明显2.严重气道重塑3.与遗传因素相关4.糖皮质激素反应性降低1、气道炎症异质性明显n重症哮喘气道炎症分为p嗜酸粒细胞性p中性粒细胞性p混合粒细胞性p少炎症细胞性n各炎症亚型的结构性、生理性及临床特征不同1、气道炎症异质性明显n重症哮喘患者p诱导痰中嗜酸粒细胞及中性粒细胞数量升高更为明显pIL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞因子的表达水平明显增加p肥大细胞在气道平滑肌中的浸润pThl7细胞可调节中性粒细胞性炎症pIL-17、IL-22及IL-6等细胞因子生成Th细胞分化与机体免疫Th细胞分化与气道炎症2、严重气道重塑n气道重塑出现更早也更为严重n其上皮层及平滑肌层明显增厚n其外周血中成纤维细胞数量也明显增高n气流受限持续甚至不可逆n气道高反应性持续2、严重气道重塑3、与遗传因素相关n存在遗传易感性pIL-4受体α的单核苷酸多态性与持续性气道炎症、重症哮喘急性加重及黏膜下肥大细胞浸润相关pIL-6受体突变与肺功能降低和哮喘严重程度相关n可能与遗传药理学相关pβ2受体单核苷酸基因多态性Gly16纯合子患者对支气管舒张剂的作用呈现明显钝化现象p促肾上腺皮质激素释放激素受体1基因多态性，与激素抵抗相关4、糖皮质激素反应性降低n使用糖皮质激素治疗后临床症状无明显改善且外周血或痰中嗜酸粒细胞无明显减少pGR具有基因多态性，突变GR与配体结合的亲和力下降pGRβ表达增加可导致激素敏感性降低p吸烟等诱发氧化应激反应可导致组蛋白去乙酰化酶活性下降pGR磷酸化p肥胖哮喘患者的MAPK磷酸酶-1被抑制p核因子-кB对GR的阻断作用4、糖皮质激素反应性降低四、影响哮喘控制的因素1.依从性差2.有害环境因素未去除3.药物4.存在共患疾病1、依从性差①担心激素不良反应而拒绝ICS治疗②不能正确使用药物吸入装置③症状好转则自行减量或停药④不能定期来医院复诊⑤擅自采用所谓能“根治”哮喘的“验方”2、有害环境因素未去除①过敏原②烟草烟雾③大气污染④职业性暴露3、药物n可能诱发哮喘发作的药物有数百种之多p非甾体类抗炎药（NSAID）pβ-受体阻滞剂p血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）n其机制为p药物过敏p药物反应4、存在共患疾病五、临床表型1.早发过敏性哮喘2.晚发持续嗜酸粒细胞炎症性哮喘3.频繁急性发作性哮喘4.持续气流受限性哮喘5.肥胖相关性哮喘五、临床表型六、诊断和评估1.诊断和评估的内容2.诊断和评估的步骤①明确哮喘诊断②明确是否属于重症哮喘③明确共存疾病和危险因素④区分哮喘的表型1、诊断和评估的内容2、步骤：明确哮喘诊断n往往缺乏典型哮喘的特征性p全套肺功能测定p峰流速监测p必要时还需要经过1个疗程的治疗试验再次复查肺功能n容易与其他类似哮喘的疾病相混淆p胸部影像学检查，特别是HRCT成人可能误诊为重症哮喘的疾病2、步骤：明确是否属于重症哮喘n以下几点为重症哮喘未控制的常见特征：A.症状控制差：a.哮喘控制问卷（ACQ）评分1.5，哮喘控制测试（ACT）评分20b.或符合GINA定义的未控制B.频繁急性发作：前一年需要2次或以上连续使用全身性激素（每次3d以上）2、步骤：明确是否属于重症哮喘C.严重急性发作：前一年至少1次住院、进入ICU或需要机械通气D.持续性气流受限：尽管给予充分的支气管舒张剂治疗仍存在持续的气流受限（FEV1占预计值%80%，FEV1/FVC正常值下限）E.高剂量ICS或全身性激素（或其他生物制剂）可以维持控制，但只要减量哮喘就会加重2、步骤：明确共存疾病和危险因素n首先应当评估患者的依从性和吸入技术p血清皮质醇和茶碱浓度p吸入器带电子计数器或遥感装置n有关的共存疾病p特应质和过敏症（包括对真菌致敏）、鼻炎-鼻窦炎、鼻息肉、肥胖、神经精神因素（特别是焦虑和抑郁）等n主动和被动吸烟n大气污染2、步骤：④区分哮喘的表型n哮喘的表型是遗传因素和环境因素相互作用的结果n目前还没有被广泛接受的特异性哮喘表型的定义n识别特定表型的一些特征，有助于预测患者不同的自然病史n区分表型最终可能促成靶向治疗或其他更有效的治疗方法小结：重症哮喘的诊断与评估流程七、处理1.教育与管理2.环境控制3.心理治疗4.药物治疗1、教育与管理①提高治疗依从性②掌握吸入装置的使用方法③提高自我管理水平提高治疗依从性n判断患者依从性状态n分析导致患者依从性差的原因n据患者存在的问题制定针对性的解决方案n开发具有漏吸提醒功能的吸入装置n推广应用IVR系统和移动互联网医疗平台掌握吸入装置的使用方法n国外研究报道：n70%～80%的患者不能正确使用吸入装置n许多医生也不能正确指导患者如何使用好吸入装置nGINA2014推荐：n要基于不同药物、不同患者和费用选择适合的吸入装置n最好鼓励患者参加装置的选择过程n在使用pMDI时接上贮雾罐可改善吸入效果并减少药物的不良反应提高自我管理水平n健康教育团队（包括医生、药师和护士）有效指导的哮喘自我管理n可大大降低哮喘患者的致残率n能减少1/3～2/3的哮喘相关住院、急诊就诊和非预期就医、误工/误学时间及夜间憋醒等提高自我管理水平n哮喘行动计划包括A.自我监测B.对治疗方案和哮喘控制水平周期性评估C.在症状和（或）PEF提示哮喘控制水平变化时如何及时调整治疗方案以达到并维持哮喘控制D.如何及时接受治疗提高自我管理水平n常用的评估和监测工具有：p哮喘控制测试（ACT）p简易峰流速仪（PEF）p哮喘日记u有助于医生及患者对哮喘严重程度、控制水平及治疗的反应进行正确的评估n正确使用峰流速仪和准确记录哮喘日记可有效预防和减少哮喘发作的次数2、环境控制①有效减少或避免接触变应原②减少或避免接触空气中有害剌激因子③戒烟及避免被动吸烟①有效减少或避免接触变应原A.屋尘螨B.带毛动物C.蟑螂D.室外花粉和霉菌E.室内霉菌F.职业性致敏原②减少或避免接触空气中有害剌激因子A.氮氧化物B.臭氧C.SO2D.酸性气溶胶E.甲醛F.生物污染物（如内毒素）③戒烟及避免被动吸烟n应鼓励每一位有戒烟意向的吸烟者接受咨询和必要的药物治疗p吸烟可能改变气道炎症进程p吸烟者对糖皮质激素敏感性降低p导致茶碱类药物的半衰期缩短50%左右p烟草烟雾暴露与哮喘预后不良有关3、心理治疗①一般心理疗法：A.认知重建B.疏导疗法C.家庭心理疗法②药物疗法：对于一般疗法无效的心理障碍患者可加用抗焦虑或抗抑郁药物以降低负面情绪，有助于哮喘的控制4、药物治疗①糖皮质激素②β2受体激动剂③抗胆碱能药物④茶碱⑤白三烯调节剂⑥免疫抑制剂抗代谢药物⑦其他药物①糖皮质激素n重症哮喘患者常需要同时给予高剂量ICS和口服激素治疗A.ICSpICS的剂量-疗效反应存在个体差异p进一步加大ICS剂量（超过2000μg/d倍氯米松或等效剂量的其他ICS）以及吸入超微颗粒的ICS对重症哮喘可能更有效，并能减少全身激素用量等，但目前支持证据还不多p治疗重症哮喘时选用环索奈德具有较好的疗效和安全性pICS剂量过大，可能引起增加肾上腺抑制和儿童生长延迟等不良反应①糖皮质激素B.口服激素：已经使用大剂量ICS维持治疗，哮喘症状仍未控制的重症哮喘患者常需加用口服激素作为维持治疗。对于激素依赖性哮喘患者，应确定最低维持剂量，长期口服每日给予≤7.5mg的泼尼松或其等效剂量对成人重症哮喘有效有学者建议采用生物标志物指导激素的临床应用根据Eos和（或）FeNO水平指导重症哮喘的治疗价值仍存有争议长期使用全身激素和大剂量ICS时，应对患者的体重、血压、血糖、眼、骨密度和哮喘儿童的生长状况进行监测①糖皮质激素C.肌内注射长效激素：文献报道肌内注射长效激素曲安西龙3ml可用于激素不敏感性重症哮喘患者的治疗其不良反应包括抑制肾上腺皮质和使患者易于产生依赖性应避免滥用基于不同年龄阶段每日高剂量ICS的定义②β2受体激动剂A.许多重症哮喘患者尽管接受ICS/SABA和（或）ICS/LABA联合治疗，仍存在持续的慢性气流阻塞B.在联合LABA的基础上逐步增加ICS剂量可能进一步改善哮喘的控制C.不联合ICS，仅单独应用过多β受体激动剂（SABA、LABA）则可能导致哮喘恶化D.当单独使用超过推荐剂量的β受体激动剂时，可能使哮喘的病死率增高E.皮下注射特布他林有助于控制重症哮喘的发作和减少住院F.特殊情况下，Ⅱ型脆性哮喘患者可以通过预先装好药的注射器自我注射肾上腺素②β2受体激动剂n重症哮喘的治疗中，LABA（沙美特罗或福莫特罗）联合ICS的复方吸入制剂的疗效明显优于单药p目前临床上较为广泛应用的ICS和LABA的复方吸入制剂包括布地奈德/福莫特罗（320/9μg）、氟替卡松/沙美特罗（500/50μg）和丙酸倍氯米松/福莫特罗（100/6μg）p一些每日仅需1次给药的LABA，例如茚达特罗（indacaterol）、卡莫特罗（carotenol）、奥达特罗（olodaterol）和维兰特罗（vilanterol）等和ICS组成的复方制剂正在进行临床试验中p糠酸氟替卡松/维兰特罗和莫米松/茚达特罗组成的复方吸入器已经上市n研究结果显示，丙酸氟替卡松/福莫特罗、糠酸氟替卡松/维兰特罗对重症哮喘患者有效③抗胆碱能药物n短效抗胆碱药异丙托溴铵气雾剂可减轻重症哮喘患者的气喘症状，并能减少因β受体激动剂过量使用所致的震颤和心悸等不良反应n对于已经应用中～高剂量ICS伴（或不伴）LABA的重症哮喘患者，长效抗胆碱药（LAMA）噻托溴铵可减少气体陷闭，减少急性加重，改善肺功能n每日1次给药的格隆溴铵（glycopyrrolate）和芜地溴铵（umeclidinium），每日2次给药的阿地溴铵（aclidiniumbromide）等正在进临床研究nLABA/LAMA/ICS的三药复方吸入剂（布地奈德、福莫特罗、噻托溴铵）已经在一些国家用于哮喘治疗，其他三药复方吸入剂，如布地奈德福莫特罗/格隆溴铵、莫米松/茚达特罗/格隆溴铵和糠酸氟替卡松/维兰特罗/芜地溴铵等正在进行临床试验④茶碱n对于重症哮喘患者，茶碱联合ICS治疗可使哮喘容易控制n对于吸