乳腺癌内科治疗基本原则及其进展-宋三泰

乳腺癌内科治疗基本原则及其进展军事医学科学院三0七医院乳癌内科电话[e-mail]宋三泰2002年前10年内注册上市的治疗乳癌新药细胞毒类药物内分泌类药物二膦酸盐类药物信号传导抑制剂紫杉醇阿那曲唑*骨膦赫赛汀*多西紫杉醇来曲唑*帕米膦酸二钠*长春瑞宾*依西美坦*唑来膦酸*希罗达*法乐通*伊班膦酸*诺雷德*前5年批准氟维司群*Lancet2002,360:790-92参考《国外医学肿瘤学分册》2003年第二期疗前用药1周后用药2周后1例单药赫赛汀胸壁复发病人用药前后变化疗前米妥蒽醌+卡铂2周期后1989-4-301990-4-191989-5-30疗前氨基导眠能11个月LAK前(1990-4-19)LAK后(1990-7-4)NCCN治疗指南（晚期乳腺癌）晚期乳腺癌（IV期、转移复发）受体阳性仅有软组织、骨转移，或没有症状的内脏转移一年内曾用TAM芳香化酶抑制剂一年以上未使用TAM绝经后绝经前芳香化酶抑制剂或TAMLHRH＋TAMor芳香化酶抑制剂恶化连续使用3种内分泌治疗均失败或出现有症状的内脏转移化疗受体阴性或有症状的内脏转移或激素治疗无反应我国乳癌内科主要问题1.思路不清晰，评价不规范2.轻视内分泌治疗3.化疗与内分泌治疗堆加应用4.药物治疗时间偏短5.化疗剂量偏低6.辅助治疗太随意和超前无病存活复发转移完全缓解病变未控病变未控新辅助治疗乳癌手术治疗辅助治疗一线解救治疗巩固治疗二线解救治疗三线解救治疗手术前病人手术后复发转移病人术后无病存活病人复发转移CR病人新辅助治疗解救治疗辅助治疗巩固治疗个人判断疗效CR、PR、SD≥6月TTP、TTF集体判断疗效无病存活期总存活期免疫及支持治疗化疗内分泌治疗中国大陆台湾美国日本57％39％4％26％51％23％25％20％55％32％48％20％应该单独应用内分泌治疗●是确有疗效的治疗手段●不需要化疗伍用保驾●1～2月起效，并不缓慢●每个周期都要认真评价疗效●效不更方，无效必改，不会延误病人治疗●病变进展，序贯改用其他治疗，但同一时间段里不联合应用。重新认识解救治疗目的●反复复发转移病人不可能根治●不仅要缩小肿瘤●更要改善生活质量●延长生存时间●受体阳性首先使用内分泌治疗●绝经后病人首先使用芳香化酶抑制剂CRPR6月SDPD10080604020001224364860月生存率(%)P0.00010122436100806040200月P0.0003TAM一线内分泌治疗AG二线内分泌治疗J.R.Robertsonetal:Eur.J.ofCan.V33.No11.1997生存率(%)尽量延长内分泌治疗用药时间●争取临床获益率（CR+PR+SD≥6月），延长临床获益时间。●以最小代价，获取最大的临床效益。●一旦明确进展，序贯改用其他治疗。●以最长的用药时间，争取最长的临床获益时间，及最长的TTP和TTF。病变进展时间（TTP）治疗失败时间（TTF）开始日期：从治疗开始结束日期：1.到病变进展日期为止；2.到死亡日期为止；3.到停止治疗日期为止因病变恶化因任何原因，停止治疗日期停止治疗日期(1)药物反应(2)拒治（恶化可PD)(3)失访(4)医嘱不当TTP与TTF1.病变进展（TTP）2.反应太大（TTF）3.无钱支付（TTF）其余都属不合理停药内分泌治疗显然比化疗、赫赛汀优越抗癌药物的停药指征内分泌治疗尽早用于一线解救●我国习惯到后期被迫应用内分泌治疗●二线解救AR/BC2有效19.5%获益23.5月二线解救AR/BC323.6%21.0月一线解救02530.2%20.3月新辅助02455.0%...●后期多线治疗病人也不放弃内分泌治疗优可依(依西美坦)治疗早晚与疗效关系治疗早晚例数有效（CR+PR）P值★例数%一线治疗742533.8★二线治疗3653.9三线治疗35411.4四线治疗10440.0五线治疗6350.0六线治疗5120.0七线治疗200资料不全3266.7合计1714425.70.0197★941718.1★排除“既往”，选择解救用药1.不用既往辅助治疗用过药物2.不用既往解救治疗未控的药物3.不用既往解救一度有效，但继用无效药物4.既往有效，因TTF停药者，尚可考虑再用5.解救治疗时，首选既往从未用过的药物6.珍惜善待每种药物，用足剂量，争取发挥最好疗效CAF环磷酰胺阿霉素无效患者CAP环磷酰胺阿霉素NP长春瑞宾铂类TP紫杉类铂类铂类氟尿嘧啶用过辅助TAM未用辅助TAM8%23%TAM解救来曲唑解救29%31%NCCN治疗指南（晚期乳腺癌）晚期乳腺癌（IV期、转移复发）受体阳性仅有软组织、骨转移，或没有症状的内脏转移一年内曾用TAM芳香化酶抑制剂一年以上未使用TAM绝经后绝经前芳香化酶抑制剂或TAMLHRH＋TAMor芳香化酶抑制剂恶化连续使用3种内分泌治疗均失败或出现有症状的内脏转移化疗受体阴性或有症状的内脏转移或激素治疗无反应复发转移病灶局部切除局部放疗全身化疗±内分泌治疗全身播散背景解决不了全身播散背景无从了解是否有效亚临床病灶继发展扩散综合治疗不要面面俱到+如果无效复发转移病灶一线全身治疗有效CR+PR控制CR+PR+SD病变进展PD有效控制后恶化继续重复立即停止辅以局部放疗或手术二线三线全身治疗效不更方，无效必改●化疗、内分泌治疗是治疗骨转移和其他远地转移的主要手段●预防性和治疗性矫形手术治疗负重病灶●外照射和核素治疗有助于疼痛及重要部位病变的控制●二膦酸盐类药物控制疼痛及减少并发症不要放弃骨转移的内科治疗●本院345例骨转移患者累及内脏211例达61.2%，预后差●骨转移合并内脏转移越晚，患者生存期越长●通过骨转移全身治疗推迟内脏转移出现时间≥6月预后明显改观疗效指标内分泌治疗化疗P值有效率27.8%25.0%＞0.05中位缓解期7.5月4.0月0.034SD≥6月20.5%2.7%临床获益率48.3%27.7%0.001治疗失败时间5月2月0.000病变进展时间5月2.5月0.000137例乳癌骨转移内分泌治疗与化疗比较（176例次）（112例次）乳癌骨转移治疗后临床获益患者的生存曲线时间（月）2001801601401201008060402001.21.0.8.6.4.20.0无临床获益者（58例）P=0.0005临床获益者（79例）生存率％33个月74个月50%根据循证医学，进行辅助治疗•辅助治疗无目标病灶，属盲目治疗•个人经验无法决定辅助治疗•只能遵循循证医学结论药物的构成，剂量的大小时间的密度，疗程的长短适合的人群CALGB9344研究适用淋巴结阳性,ER阴性或不明患者(AC×4→T×4)好于(AC×4)ADM60mg/m2紫杉醇（T）CTX600mg/m2175mg/m2CALGB9741密集化疗研究间隔2周，好于间隔3周×4→×4•适用1-3个腋结阳性患者（TAC×6）好于（CAF×6）泰索帝（T）75mg/m2ADM50mg/m2CTX500mg/m2•腋结阴性患者CAF，AC×6BCIRG001试验从最大的耐受治疗，向最小的有效治疗转化。避免术后过度治疗，但也不要轻易放弃必要的治疗。2000年美国NIH辅助治疗会议●淋巴结（＋），或肿瘤≥1cm，辅助治疗；●淋巴结（－），肿瘤＜1cm，根据预后指标，确定是否辅助化疗。危险分度淋巴转移病灶标本组织分级脉管瘤拴HER2表达年龄备注低（-）≤2cmⅠ级（-）低≥35岁同时具备中（-）＞2cmⅡ，Ⅲ级（+）过＜35岁至少一项1-3个低高1-3个过≥4个术后乳腺癌危险分度2005St.gallen共识(2002年)(2004年)(2003年)ATAC试验IES031试验MA-17试验阿那曲唑依西美坦来曲唑辅助化疗5年辅助三苯氧胺是标准手段（2005年）（2005年)BIG1-98试验ARNO试验来曲唑阿那曲唑1.双侧卵巢切除术后。2.放射去势停经至少6个月。3.年龄≥60岁4.已经停经，但年龄不足60岁①自然停经≥12月芳香化酶制抑制剂（AIs）的绝经标准②自然停经不足1年③因化疗或TAM后停经④子宫切除，但卵巢保FSH,LH,及E2，在绝经后范围。选择AIs辅助治疗指征1.原发肿瘤≥5公分2.转移淋巴结≥4个3.HER-2过表达（++~+++)4.TAM致子宫内膜增厚TAM子宫内膜增厚（双层≥1.0cm）●不推荐阴道B超及内膜活检●不停TAM●改用法乐通●改用芳香化酶抑制剂左炔诺孕酮控释系统（曼月乐）两药同时停用观察2周内膜脱落，阴道流血，复查B超，继服TAM安宫黄体酮片10mg/5片×2周+化疗后，或紫杉类化疗期间开始赫赛汀每周方案4mg/kg/首次2mg/kg/周1－2年3周方案8mg/kg/首次6mg/kg/3周辅助赫赛汀治疗考虑赫赛汀辅助治疗淋巴结阳性阴性原发灶≥1cm+免疫组氏+++FISH（+）CISH（+）HERˉ2过表达达到化疗标准剂量，保证治疗效果●乳癌化疗效果与剂量强度有关●辅助化疗也要按标准用足剂量●低剂量化疗反而可能诱导肿瘤耐药●根据体表面积计算剂量，适合所有人群●过长的给药间隔时间也影响疗效CTX600mg/m2MTX40mg/m25Fu500mg/m2CTX600mgMTX20mg5Fu500mg1.35米21.65米21.98米2CTX、5Fu相当于标准剂量1/1.35=74%1/1.65=60%1/1.98=50%MTX相当于标准剂量再1/2=37%再1/2=30%再1/2=25%国外国内＞85%保证疗效;＜65%严重影响CEF方案1/21天环磷酰胺500mg/m25FU500mg/m2表阿霉素1.6周期：100mg/m2好于50mg/m22.50mg/m2：6周期好于3周期3.3周期：50mg/m2=75mg/m24.最好是：100mg/m2×6周期5.累积剂量≥900mg/m2：出现心脏毒性蒽环类剂量安排药物每次治疗剂量最大耐受剂量可用次数（mg/m2）（mg/m2）吡喃阿霉素50-6095015-19次阿霉素50-604507-9次表阿霉素90-1009009-10次辅助治疗解救治疗●根据循证●排除既往－医学资料，不再用已经治过的药物确定治疗方案●精确评价●用到TTP尽量减少TTF乳癌患者治疗安排按标准剂量（mg/m2）治疗辅助治疗解救治疗●病理报告、免疫组化报告复印件●借肿瘤组织石蜡或切白片●术前体检复印件●历次化疗、内分泌治疗●借所有阴性赫赛汀医嘱单复印件淋巴结石蜡块●历次放疗单复印件或切白片乳癌患者治疗选择的依据