麻醉与肝脏2016

麻醉与肝脏山西医科大学第二医院麻醉科韩毅肝脏是机体中最大的实质器官，是维护持生命活动进行物质代谢和能量代谢重要脏器，还有很强的生物转化（解毒）功能，因此在肝细胞中包含有丰实的细胞器：如线粒体、内质网、高尔基复合体、溶酶体、微体等。概述第一节肝胆解剖及生理学（一）肝脏1、肝小叶：肝的基本结构和功能单位。多面棱柱体一、肝、胆的解剖、组织结构(1)中央静脉(2)肝板(索)(3)肝血窦(4)窦周隙(5)胆小管2、肝细胞：肝的实质细胞三种不同的功能面肝血窦面胆小管面肝细胞连接面窦周间隙（Dissespace）：物质交换场所，有散在的贮脂细胞3、门管区：几个相邻肝小叶之间结缔组织区域，有小淋巴管及神经纤维内含有小叶间静脉小叶间动脉小叶间胆管。门V肝A肝管肝硬化时，结缔组织增生，小叶间静脉首先受压（二）胆囊：主要贮存胆汁作用（一）肝的血供来源肝的血液供应丰实，有双重血液供应，占心排量的25%。门V肝A①来源：来自胃、肠、脾脏的血液来自腹主动脉分支②供血量：供应肝血的70-75%25-30%③供O2量各占50%各占50%④含O2饱和度70-85%98%（氧供丰富）⑤压力情况：低（6-12mmHg）高（100mmHg）二、肝的血液循环及神经支配血窦肝A→小叶间A（营养循环）门V→小叶间V（功能循环）中央V肝V小叶下V肝细胞窦周隙1.神经调节：一般认为肝血管仅有交感N支配，调节血流量肝血流的调节交感神经+胃肠血管肝A收缩肝血流量低血压低血容量高碳酸血症2.体液调节：肝A收缩5-HT、NE、血管紧张素缓激肽、前列腺素肝A扩张血管加压素肠系膜A和脾A收缩胰高血糖素肝A血流不变肝门V血流肝门V血流，（二）肝的神经双侧T7-10交感N→肝血管仅有交感N支配，调节血流量迷走N左右支→胆道系统同时受交感，副交感N调节右膈N→肝的传入（感觉）N，纤维分布于肝内及胆道系统3.自身调节：中央静脉---管壁无平滑肌，内皮细胞收缩控制肝血窦血流量肝A与门V之间血流互相补偿机制肝的主要生理功能：贮存、净化血液分泌胆汁参与消化营养物质代谢调节参与凝血和纤溶调节生物转化（解毒）宿主防御功能三、肝、胆的主要功能与临床麻醉关系最密切的有胆红素代谢蛋白质代谢凝血和纤维蛋白溶解作用药物转化、解毒功能（一）胆红素代谢1.过程血红蛋白分解单核巨噬cell游离胆红素入血与血浆白蛋白结合（未结合胆红素）含血红素的酶类尿胆原（肠道细菌）排入胆管结合胆红素与葡萄糖醛酸肝cell（直接胆红素）（间接胆红素）80-85%2.直接、间接胆红素特点直接胆红素间接胆红素溶解性水溶性脂溶性与偶氮试剂反应直接阳性间接阳性通透性不易通过细胞膜易透过细胞膜肾小球滤过可滤过可出现在尿中与血尿蛋白结合，不能滤过，不可出现在尿中3.胆红素代谢试验血清总胆红素：直接胆红素+间接胆红素17.1μmol/L,＞34.2-51.3μmol/L可出现肉眼黄疸血清直接胆红素正常＜3.4μmol/L间接胆红素=总胆红素-直接胆红素尿胆红素：正常尿中无，如有为直接胆红素尿胆原（二）蛋白质代谢及相关试验1、蛋白质合成肝可以合成血浆中的主要蛋白质：白蛋白、纤维蛋白原、α、β球蛋白和凝血因子II、V、VII、IX、X、XII、XIII等肝是血浆白蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原合成的唯一器官，白蛋白从合成到分泌仅需20-30min，成人每日合成12g白蛋白。合成分泌多种激素：胰岛素样生长因子，血管紧张素原，血小板生成素等灭活多种激素：胰岛素，甲状腺素，雌激素等血浆蛋白与药物效应药物入血与血浆蛋白结合→暂无药理活性游离状态→有药理活性肝合成血浆胆碱酯酶对去极化肌松药（琥珀胆碱）、酯类局麻药（普鲁卡因）代谢有影响2、凝血与纤维蛋白溶解作用：肝可合成多种凝血因子，以及抗凝作用的抗凝血酶III和纤溶酶原，肝对维持正常凝血和纤溶过程起重要作用。当肝有严重损害如急性肝坏死→凝血纤溶发生紊乱，严重可致DIC。维生素K依赖的凝血因子：ⅡⅦⅨⅩ维生素K依赖的蛋白质C具有抗凝调节作用3、生物转化功能：大多数麻醉药属脂溶性和非极化性质，不能经肾排出，需在肝脏转化为水溶性的极化性物质从肾排出。肝生物转化：I相反应：细胞色素P450酶系或混合功能氧化酶（氧化、还原、水解、脱烷基、甲基化）II相反应：结合反应（形成化合物易于经尿或胆汁排出）（葡萄糖醛酸、硫酸盐、牛磺酸盐、甘氨酸）巴比妥类苯二氮棹类阿司匹林吗啡氯霉素巴比妥、苯二氮棹类经I相反应灭活，乙醇（氧化），阿司匹林（水解）吗啡、氯霉素与葡萄糖醛酸结合酶诱导：酶活性受药物的作用而加强，加快药物生物转化（如苯巴比妥、氢化可的松、乙醇）酶抑制：抑制酶的活性，延缓药物代谢如西咪替丁（甲氰咪呱）肝脏通过代谢和转化灭活药物的能力可用药物一次通过肝脏时发生代谢转化的比例来反映。肝脏内在代谢清除率高清除率药物：利多卡因布比卡因吗啡氯胺酮异丙酚芬太尼苯海拉明地西泮安替比林茶碱硫喷妥钠低清除率药物：清除速度取决于肝血流量与肝脏代谢药物能力有关4、有关的肝功能试验：（1）血清总蛋白：正常60-80g/L，白蛋白35-50g/L，球蛋白20-0g/L，白/球比：1.5-2.5/1（2）血清酶测定：谷丙转氨酶（ALTGPT）：最敏感、主要位于肝脏对肝损害意义大谷草转氨酶（ASTGDT）乳酸脱氢酶：其中LDHS主要来自肝脏及胃骼肌，敏感性好胆碱酯酶同工酶：肝功受损；胆碱脂酶合成↓碱性磷酸酶（ALP）：成人血清中ALP主要来自肝。ALP升高，一般提示胆道梗阻胆汁淤积及骨骼病变（3）血氨及氨基酸测定：体内的氨主要由氨基酸分解来，也可肠道细菌作用含氮物质产生，它主要在肝内经鸟氨酸循环合成尿素，由肾排出；肝功能不全→尿素生成↓血氨↑血浆游离氨基酸测定：仅见于严重肝损害病例如肝性脑病主要的：血浆支链氨基酸明显↓（缬、亮、异亮aa），而芳香族氨基酸↑（酪、苯丙、色aa）进入脑内过多，影响神经递质代谢，产生假性神经递质。肝是芳香族aa和芳香胺类的清除器官血中支链aa主要在骨骼肌代谢，很少在肝代谢，是肌肉的重要能源；脑也有利用支链aa的较强能力，也是脑的能源支链aa与芳香aa进入脑组织用的是同一载体胰岛素可促进支链aa进入肌肉（4）凝血酶原时间测定：（PT）（测外源性）正常12-16秒，延长3秒为异常测定I、II、V、VII、X因子活性，而不受XII、XI、IX、VIII因子及血小板影响。有助于肝cell性黄疸，阻塞性黄疸鉴别，后者给Vk后PT恢复（由于VK吸收障碍）还可判断肝细胞损害程度及肝病预后指标之一，肝细胞损害，凝血因子异常，其中Vk依赖因子首先减少。（三）糖代谢与肝肝对血糖起重要的调节作用肝可通过糖原的合成与分解调节血糖：葡萄糖激酶（合成糖原）和葡萄糖-6-磷酸酶（糖原分解）糖酵解作用G葡糖激酶葡糖-6-磷酸酶G-6-P（三）糖代谢与肝肝与糖异生：肝是糖异生的主要器官，肾皮质也有糖异生能力，仅为肝的1/10，只有酸中毒时肾内异生才加倍，可达糖异生的40%；糖异生的原料：乳酸氨基酸甘油；肝功能异常时可影响葡萄糖的产生和作用。饱食状态下，肝很少将葡萄糖氧化成二氧化碳和水，大部分Gs合成糖原储存；过多Gs则转化为脂肪空腹状态，肝糖原分解，放出Gs饥饿状态，肝糖原几乎耗竭，糖异生成为肝供血糖的主要途径；肝还可动员脂肪释放脂肪酸，氧化为酮体供大脑利用，以节省Gs（四）乙醇代谢进入体内乙醇（乙醇摄入后30%在胃吸收，70%经小肠上段吸收）绝大部分在肝脏代谢（90-98%），约2-10%经肾和肺排出体外，体内代谢乙醇的酶主要是肝cell胞液的醇脱氢酶系（ADH）和微粒体乙醇氧化系统（MEOS）乙醇乙醛乙酸ADH低浓度MEOS高浓度醛脱氢酶（ALDH）乙醇诱导MEOS活性不但不能使乙醇氧化产生ATP，还可增加对氧和NADPH的消耗（MEOS的活性需要O2，NADPH），造成肝内能量的耗竭，加大肝细胞区域带的氧耗梯度，乙醇对肝cell的损害首先见于肝cell分区的III带。ADH醇脱氢酶，ALDH醛脱氢酶的辅酶为NAD，由于乙醇代谢产生NADH，使得NADH／NAD比值升高，反馈影响糖氧化及三羧酸循环，乳酸利用减少，丙酮酸还原成乳酸增多，引起乳酸性酸中毒。大量饮酒可引起低血糖，除上述原因外，乙醇可抑制糖异生的某些酶的活性，乳酸不能异生为糖。还可影响脂肪代谢，导致肝脂肪积聚（脂肪肝）（五）胆汁与胆汁酸的代谢1、胆汁是肝cell分泌的一种液体，通过胆管排入十二指肠；正常人平均每天分泌胆汁300-700ml；胆汁的成分：胆汁酸盐含量最高；酶类有脂肪酶、磷脂酶、淀汾酶等其他一些排泄物。2、胆汁酸代谢1)胆汁酸分类按结构：游离胆汁酸（包括胆酸，脱氧胆酸，鹅脱氧胆酸，少量石胆酸）和结合胆汁酸(与甘氨酸，牛磺酸结合的产物)按来源：初级胆汁酸(肝cell合成的胆汁酸)、次级胆汁酸（初级胆汁酸在肠管中经细菌作用生成的脱氧胆酸、石胆酸及其在肝中合成的结合产物）肝以胆固醇为原料合成初级胆汁酸，是肝清除胆固醇的主要方式。（也是胆固醇的降解的主要途径）。体内胆固醇70-80%由肝合成，10%由小肠合成2)初级胆汁酸合成胆固醇正常人每日合成约1-1.5g胆固醇，其中2/5（0.4-0.6g）在肝内转化为胆汁酸。初级胆汁酸7α-羟胆固醇胆固醇7α-羟化酶（限速）3)次级胆汁酸的生成与肠肝循环进入肠道的初级胆汁酸在协助肠消化吸收后，在回肠和结肠上段细菌作用下，结合胆汁酸被水解释放出游离胆汁酸，并发生脱羟基，形成次级胆汁酸；即：胆酸脱氧胆酸鹅脱氧胆酸石胆酸肠肝循环:排入肠道的胆汁酸（包括初级、次级、结合、游离）中约95%以上被重吸收，其中以回肠部对结合型胆汁酸主动重吸收为主，重吸收的胆汁酸经门V入肝，被肝cell摄取，游离胆汁酸被重新合成为结合胆汁酸，与新合成的胆汁酸再一同随胆汁排入小肠，这就形成“肝肠循环”人体每天要进行6—12次肠肝循环，从肠道吸收的胆汁酸可达12-32g，而肝合成的也只0.4-0.6g。肝、胆的胆汁酸池也只有3-5g，即使全部倾入小肠也难以满足饱餐后小肠内脂类乳化的需要。（六）血清脂蛋白①乳糜颗粒（CM）正常人血浆中CM迅速代谢，半寿期5-15分钟，运输外源性甘油三酯及胆固醇的主要形式；②极低密度脂蛋白（VLDL）血半衰期6-12小时（前β-脂蛋白），运输内源性甘油三酯的主要形式；③低密度脂蛋白（LDL）血半寿期2-4天（β-脂蛋白），由VLDL转变来的，是转运肝含成的内源性胆固醇的主要形式；正常人空腹血浆主要的脂蛋白，致动脉粥样硬化因子。④高密度脂蛋白（HDL）主要在肝脏合成，血半寿期3-5天（α-脂蛋白）参与胆固醇的逆向转运，即将肝外组织细胞中的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为胆汁酸排出体外。第二节麻醉和手术对肝功能的影响麻醉和手术对肝功能的影响主要与其对肝血流量的影响有关麻醉技术手术操作一、麻醉药物对肝功能的影响（一）吸入麻醉药所有的吸入麻醉药物可降低门脉血流，降低幅度以氟烷为甚，而异氟烷最小；异氟烷可直接扩张动脉，增加肝动脉血流，对肝脏几乎无毒且廉价，为肝移植的首选吸入麻醉药七氟烷减少门静脉血流，但可增加肝动脉血流；地氟烷对肝肾无毒，基本以原型从肺排出，循环影响小，为理想麻醉药。氟烷性肝炎：与肝毒性代谢产物的生成和免疫所致的过敏反应有关；相关危险因素有：中年、肥胖、女性、重复接受氟烷（二）静脉麻醉药、麻醉性镇痛药一般对于肝功能无明显影响，但大多数在肝进行生物转化，其中丙泊酚尚有肝外代谢，依托味酯尚经血浆酯酶水解；巴比妥类，在慢性应用中产生酶诱导，并可降低肝血流；氯胺酮亦有一定程度的酶诱导作用，由于心血管兴奋作用而使肝血流增加；麻醉性镇痛药：阿片类可引起oddis括约肌痉挛而增加胆道内压，其强度芬太尼＞吗啡＞杜冷丁＞布托啡诺＞纳布啡。（三）局麻药酯类：普鲁卡因，丁卡因；主要由血浆、肝内胆碱脂酶水解；酯胺类：利多卡因、布比卡因；肝内微粒体氧化酶，酰胺酶代谢（四）肌松药去极化肌松