新型抗凝药物的使用

新型口服抗凝药物临床应用1主要内容抗凝药物概述传统口服抗凝药物新型口服抗凝药物（NOAC）NOACvs华法林NOAC的在肺栓塞患者中的应用达比加群利伐沙班阿哌沙班（华法林）23抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全普通肝素VKA低分子肝素静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂1930s1940s1980s200220042008抗凝药物的发展历程：抗凝药物概述项目注射用抗凝药物口服抗凝药物代表药物低分子肝素磺达肝癸钠华法林钠达比加群依度沙班阿哌沙班利伐沙班作用靶点II、XXII、VII、IX、X、蛋白C、蛋白SIIXXX目前临床常用抗凝药物抗凝药物概述抗凝药物概述传统口服抗凝药物华法林1954年，美国FDA批准双香豆素类口服抗凝药抑制维生素Ｋ在肝脏细胞内合成因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ5华法林的应用，喜忧参半抗凝药物概述传统口服抗凝药物优点：①有效②可被迅速逆转③价格便宜缺点：①起效慢②需规律监测INR③食物相互作用④药物相互作用⑤剂量需要调整6有效性及安全性不劣于甚至优于华法林服用方法简单不需要频繁监测和剂量调整与药物、食物之间的相互作用较少抗凝药物概述对新型口服抗凝药物的研发7抗凝药物概述新型口服抗凝药物（NOAC）Novel/NewOralAnticoagulant(NOAC)Non-VitaminKantagonistoralanticoagulantsDirectoralanticoagulants(DOAC)HustedS,etal.NonvitaminKantagonistoralanticoagulants(NOACs):Nolongernewornovel.ThrombHaemost.2014;111:781–2.8抗凝药物概述NOACs的分类及作用机制9分类根据作用靶点可将NOACs分为直接凝血酶抑制剂和直接Ⅹa因子抑制剂。其中直接凝血酶抑制剂主要包括希美加群、达比加群酯，直接Ⅹa因子抑制剂主要包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。抗凝药物概述NOACs的分类及作用机制10作用机制与华法林作用机制不同，NOACs主要通过抑制“凝血瀑布”中的单个凝血因子而影响全身血栓形成过程中的2个重要靶点——凝血酶和凝血因子（Ⅹa），最终达到抑制凝血的目的。抗凝药物概述NOACs的分类及作用机制11作用机制直接凝血酶抑制剂达比加群酯属于前体药物，口服经胃肠吸收后主要在肝脏及血浆中经非特异性酯酶转化为具有活性的代谢产物达比加群，从而可逆性地与凝血酶的纤维蛋白特异性位点结合，继而抑制凝血因子Ⅱa活性，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，达到阻断“凝血瀑布”的目的。抗凝药物概述NOACs的分类及作用机制12作用机制直接Ⅹa因子抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班，具有高度选择性，主要通过直接抑制凝血因子Ⅹa的活性中心，从而阻断“凝血瀑布”的内源性和外源性途径，抑制凝血酶及纤维蛋白形成，最终达到抑制血栓形成的目的，发挥抗凝作用。抗凝药物概述NOAC--达比加群酯13达比加群酯由德国勃林格殷格翰公司研发，是抗凝领域具有里程碑式意义的药物。2008由欧洲药品管理局批准达比加群酯在欧盟27个国家上市。达比加群酯被批准上市的主要证据为RE-LY研究，是一项达比加群酯两种设盲剂量（110mg和150mg，均为2次/d）与华法林比较的国际多中心、开放性、随机平行对照研究，共纳入18113例伴有中至高度卒中及全身性栓塞风险的非瓣膜性房颤（NVAF）患者。抗凝药物概述NOAC--达比加群酯14结果显示达比加群酯110mg组、150mg组、华法林组（INR为2.0~3.0）患者主要终点事件发生率分别为1.53%、1.11%、1.69%，严重出血事件发生率分别为2.71%、3.11%、3.36%，出血性卒中发生率分别为0.12%、0.10%、0.38%，证实达比加群酯可用于非瓣膜性房颤患者卒中及全身血栓栓塞的预防。后续有研究还表明，达比加群酯可有效预防髋关节或膝关节置换术后VTE的发生。抗凝药物概述NOAC--达比加群酯152014-06-06，EMA批准达比加群酯用于治疗和预防深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。2013-02-22，原国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准达比加群酯在中国上市。2017-10-18，CFDA批准达比加群酯用于治疗急性DVT、PE，以及预防复发性DVT、PE。抗凝药物概述NOAC--利伐沙班16近年来，关于直接Ⅹa因子抑制剂的研究取得较大进展，目前国外已被批准上市的直接Ⅹa因子抑制剂有利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、贝曲沙班，国内已被批准上市的直接Ⅹa因子抑制剂包括利伐沙班、阿哌沙班，均为进口，尚无仿制药。抗凝药物概述NOAC--利伐沙班17利伐沙班由德国拜耳公司和美国强生公司联合研发，是首个口服直接Ⅹa因子抑制剂。2008加拿大率先批准利伐沙班上市；随后EMA批准利伐沙班在欧盟国家上市并用于预防成人择期髋关节或膝关节置换术患者VTE。主要证据是利伐沙班治疗VTE的Ⅲ期临床试验，其中EINSTEINPE试验共纳入4832例急性PE患者。结果显示利伐沙班组、依诺肝素+华法林组患者VTE发生率分别为2.0%、1.8%（P=0.003），但大出血风险明显降低（1.1%比2.2%，P=0.003）；利伐沙班组患者临床净收益优于依诺肝素+华法林组（2.0%比7.1%，P0.001）。抗凝药物概述NOAC--利伐沙班18利伐沙班是美国胸科医师学会（ACCP）目前推荐的唯一一种可用于预防髋关节置换术、全膝关节置换术后VTE的NOACs。2011年，FDA批准利伐沙班用于降低髋关节或膝关节置换术后血栓、DVT和PE发生风险。2012年，FDA批准利伐沙班用于治疗急性DVT、PE及预防其复发。抗凝药物概述NOAC--利伐沙班192009年，CFDA批准利伐沙班在中国上市并用于成人择期髋关节或膝关节置换术患者VTE的预防。2015年，CFDA批准利伐沙班的两个新适应症：（1）用于伴有1个或多个危险因素的成人NVAF患者，以降低卒中和全身血栓栓塞发生的风险；（2）用于治疗DVT，以及降低急性DVT复发及PE发生风险。2017年CFDA批准利伐沙班用于治疗PE。抗凝药物概述NOAC--阿哌沙班20阿哌沙班由美国百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研发。2011年，欧盟的EMA批准阿哌沙班在欧盟27国及冰岛、挪威上市并用于成人髋关节或膝关节择期置换术患者VTE的预防，主要证据是阿哌沙班治疗VTE的Ⅲ期临床试验。抗凝药物概述NOAC--阿哌沙班21AMPLIFY试验共纳入5395例急性VTE患者，结果显示阿哌沙班组、依诺肝素+华法林组患者治疗6个月后VTE及相关死亡发生率分别为2.3%、2.7%，阿哌沙班组患者出血终点事件发生率低于依诺肝素+华法林组（4.3%比9.7%，P0.001），大出血发生率亦低于依诺肝素+华法林组（0.6%比1.8%，P0.001）。抗凝药物概述NOAC--阿哌沙班222012年，FDA批准阿哌沙班在美国上市并用于降低成人NVAF患者卒中及全身血栓栓塞发生风险、成人择期髋关节或膝关节置换术患者VTE的预防。2013年，CFDA批准阿哌沙班在中国上市并用于成人择期髋关节或膝关节置换术患者VTE的预防。抗凝药物概述NOAC--依度沙班、贝曲沙班23依度沙班由日本第一三共制药株式会社研发。贝曲沙班由德国默克公司与美国波托拉制药公司联合研发。目前，尚未在中国上市。但近年来，NOACs在最新抗凝指南中的地位逐渐上升。随机、对照、双盲、国际多中心临床试验NOACvs华法林4项大型III期临床试验242018年肺血栓栓塞症诊治与预防指南1.GregoryY.H.Lip.etal.EurHeartJ.2014Aug25.pii:ehu298.NOACs是指这类药物直接抑制某一靶点产生抗凝作用，直接Xa因子抑制剂的代表药物是利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等。直接凝血酶抑制剂的代表药是达比加群酯。在肺栓塞患者中的临床应用2018年肺血栓栓塞症诊治与预防指南1.GregoryY.H.Lip.etal.EurHeartJ.2014Aug25.pii:ehu298.在肺栓塞患者中的临床应用2018年肺血栓栓塞症诊治与预防指南1.GregoryY.H.Lip.etal.EurHeartJ.2014Aug25.pii:ehu298.1．急性PTE，初始抗凝推荐选用LMWH、UFH、磺达肝癸钠、负荷量的利伐沙班或阿哌沙班【2B】。2．急性PTE，若选择华法林长期抗凝，推荐在应用胃肠外抗凝药物24h内重叠华法林，调节INR目标值为2.0-3.0，达标后停用胃肠外抗凝【1B】。3．【1B】。4.急性高危PTE患者，首选UFH进行初始抗凝治疗，以便于及时转换到溶栓治疗。在肺栓塞患者中的临床应用在肺栓塞患者中的临床应用NOACs的剂量调整及相关出血的处理28（1）达比加群酯的推荐剂量为150mg/次、2次/d，其经肾脏代谢率为80%，因此长期应用达比加群酯会加重肾脏负担并导致t1/2延长，因此对于年龄≥75岁、Ccr为30~49ml/min者达比加群酯剂量应减至110mg/次，2次/d；对于Ccr为15~29ml/min者，达比加群酯剂量应减至75mg/次、2次/d以降低出血风险。在肺栓塞患者中的临床应用NOACs的剂量调整及相关出血的处理29（2）利伐沙班长期服用的推荐剂量为20mg/次、1次/d，其经肾脏代谢率为33%，因此对于年龄≥75岁或Ccr为30~49ml/min者利伐沙班剂量应减至15mg/次、1次/d；Ccr29ml/min者应慎用利伐沙班。在肺栓塞患者中的临床应用NOACs相关出血的处理30NOACs的半衰期(t1/2)较短，一般停药6~20h后其抗凝作用基本消失，因此对于怀疑NOACs相关出血者应密切观察，必要时口服药用炭以减少吸收。对于NOACs相关非致命性出血，可采取停药、局部压迫止血、内镜或手术止血等，并注意补液及输血治疗，鼻出血或牙龈出血者可局部给予氨甲环酸；对于NOACs相关致命性出血，可考虑应用4-因子凝血酶原复合物（4F-PCC）或活化的凝血酶原复合物止血。小结以达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班为代表的NOACs克服了传统口服抗凝药华法林的诸多不足，耐受性和安全性良好，几乎不与其他药物产生相互作用，出血风险较低，有利于减少颅内出血等的发生，为血栓栓塞性疾病的抗凝治疗提供了更多、更优的选择。3132