中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2016年版)

中华血液学杂志2016年5月第37卷第5期ChinJHematol，May2016，Vol.37，No.5·353·∙标准与讨论∙中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.05.001通信作者：黄晓军，北京大学人民医院、北京大学血液病研究所，Email：[e-mail]eclinicalapplicationofantibacterialdrugsforagranulocytosiswithfever（2016）ChineseSocietyofHematology,ChineseMedicalAssociation;ChineseMedicalDoctorAssociation,HematologyBranchCorrespondingauthor:HuangXiaojun,PekingUniversityPeople’sHospital,PekingUniversityInstituteofHematology,Beijing100044,China.Email:[e-mail]中性粒细胞缺乏伴发热患者是一组特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎症的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是感染的唯一征象，如没有给予及时恰当的抗菌药物治疗，感染相关死亡率高。因此，充分认识中性粒细胞缺乏伴发热患者的相关风险、诊断方法以及如何合理使用抗菌药物，对于降低中性粒细胞缺乏伴发热的发生和死亡风险至关重要。我国2012年《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》发布至今3年余，对临床诊疗发挥了很好的指导作用。期间国际上关于中性粒细胞缺乏伴发热的理念发生了一些重要的改变，我国在中性粒细胞缺乏伴发热的细菌流行病学调查及耐药菌监测方面也积累了大量临床研究和流行病学数据。因此，参考美国感染病学会（InfectiousDiseasesSocietyofAmerica，IDSA）《发热和中性粒细胞缺乏患者治疗指南》（简称IDSA指南）［1］、第4届欧洲白血病感染会议（ECIL）《欧洲细菌耐药时代中性粒细胞减少症患者发热经验治疗指南》（简称ECIL-4经验治疗指南）［2］和《欧洲细菌耐药时代中性粒细胞减少症患者发热目标治疗指南》（简称ECIL-4目标治疗指南）［3］，结合国内流行病学资料、细菌耐药检测数据以及抗菌药物临床应用经验总结，中华医学会血液学分会和中国医师协会血液科医师分会对2012版指南进行修订。一、定义1.中性粒细胞缺乏：患者外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）＜0.5×109/L或预计48h后ANC＜0.5×109/L；严重中性粒细胞缺乏：ANC＜0.1×109/L。2.发热：口腔温度单次测定≥38.3℃（腋温≥38.0℃）或≥38.0℃（腋温≥37.7℃）持续超过1h。中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度和直肠检查，以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。需要指出的是，由于患者的临床表现差异较大，临床医生的判断在决定是否需要给患者使用抗菌药物治疗时起着关键性作用。即使患者不能满足上述定义，也需要医生仔细甄别是否需要应用抗菌药物治疗，例如，全身状况不良的患者（尤其是老年患者）在发生感染时可能无发热甚至体温降低。二、流行病学80%以上的造血系统恶性肿瘤患者和10%~50%的实体肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。造血系统恶性肿瘤患者发生中性粒细胞缺乏伴感染时常伴有较高的死亡率。据报道，13%~60%接受造血干细胞移植的患者发生血流感染，病死率达12%~42%［2］。在目前国内医疗条件下，当中性粒细胞缺乏持续21d时感染的发生率明显增高。中性粒细胞缺乏伴发热患者的临床表现不典型，感染部位不明显或难以发现，病原菌培养阳性率低。近期完成的中国血液病粒细胞缺乏伴发热患者的流行病学调查显示：①中心静脉置管（CVC）、消化道黏膜炎、既往90d内暴露于广谱抗菌药物和中性粒细胞缺乏7d是中性粒细胞缺乏伴发热的危险因素。②在我国中性粒细胞缺乏伴发热患者中，能够明确感染部位者占54.7%，最常见的感染部位是肺，其后依次为上呼吸道、肛周、血流感染等。③能够明确感染微生物的比例为13.0%，致guide.medlive.cn·354·中华血液学杂志2016年5月第37卷第5期ChinJHematol，May2016，Vol.37，No.5病菌以革兰阴性菌为主，占全部细菌总数的54.0%。④目前我国中性粒细胞缺乏患者感染的常见革兰阴性菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌；常见革兰阳性菌包括表皮葡萄球菌、肠球菌［包括耐万古霉素肠球菌（VRE）］、链球菌属、金黄色葡萄球菌［包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）］、凝固酶阴性葡萄球菌。⑤不同感染部位的致病菌谱有明显差异，如血流感染以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌为主，肺感染则以铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄曲霉和鲍曼不动杆菌为主［4］。非发酵菌在革兰阴性菌中占较大比例。中国CHINET细菌耐药监测网的数据显示，2011-2014年在医院内分离的革兰阴性菌中非发酵菌所占比例波动于26.7%~37.7%［5-8］。中国粒细胞缺乏伴发热血液病患者的流行病学调查显示非发酵菌在革兰阴性菌中的检出比例为37.2%［4］。非发酵菌对常用抗菌药物的耐药发生率明显增高。近10年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药发生率从2005年的30%左右上升至2014年的62.4%［9-10］。2015年我国对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌的检出率高达58.0%。非发酵菌耐药发生率的上升增加了临床抗菌治疗的难度。尽管有相当一部分的中性粒细胞缺乏伴发热患者最终无法明确致病原，但考虑到这类患者的病情严重及死亡率较高，同时研究证实，尽早开始抗菌药物治疗可显著改善粒细胞缺乏伴发热患者的预后，所以强烈推荐这些患者尽早经验性应用抗菌药物治疗。三、诊断1.进行详细的病史询问和体格检查，以发现感染的高危部位和隐匿部位。但有相当一部分患者无法明确感染部位。2.实验室检查：至少每3d复查一次全血细胞计数、肝肾功能和电解质。建议进行降钙素原、C反应蛋白等感染相关指标的检查。3.微生物学检查：至少同时行两套血培养检查，如果存在CVC，一套血标本从CVC的管腔采集，另一套从外周静脉采集。无CVC者，应采集不同部位静脉的两套血标本进行培养，采血量为每瓶10ml。如果经验性抗菌药物治疗后患者仍持续发热，可以每隔2~3d进行1次重复培养。同时根据临床表现，对可能出现感染部位进行相应的微生物学检查。建议中性粒细胞缺乏伴发热患者按照以下流程进行诊断（图1）。四、患者风险评估和耐药评估患者危险度分层是中性粒细胞缺乏伴发热患者治疗开始前必要的工作，对于后续经验性选择抗菌药物至关重要。高危和低危的定义参照IDSA指南［1］标准（表1）。高危患者应首选住院接受经验性静脉抗菌药物治疗，不符合低危标准的患者在临床上均应参照高危患者指南进行治疗。随着抗生素耐药问题的日趋严重，中性粒细胞缺乏伴发热患者在经验性治疗前还应参考ECIL-4经验治疗指南［2］进行耐药评估（表2）。五、初始经验性抗菌药物治疗在感染危险度和耐药评估后应当立即经验性使用抗菌药物。初始经验性抗菌药物治疗旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率［11］，其原则是覆盖可引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果。因此，有效的经验性抗菌药物治疗需要综合评估患者（危险度分层、感染部位、脏器功能、耐药危险因素）、细菌（当地以及本单位/科室的流行病学和耐药监测数据）以及抗菌药物本身（广谱、药物代谢动力学/药物效应动力学、不良反应等）等多方面因素，选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性且安全性良好的广谱抗菌药物，并需注意与治疗原发病药物（如造血系统肿瘤的化疗药物、免疫抑制剂等）之间是否存在不良反应的叠加。对于低危患者，其初始治疗可以在门诊或住院接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗。推荐联合口服环丙沙星、阿莫西林-克拉维酸、左氧氟沙星或莫西沙星［12］。在门诊接受治疗的低危患者，应得到密切的临床观察和恰当的医疗处理，如病情加重最好能在1h内到达医院。不能耐受口服抗菌药物治疗或不能保证在病情变化时及时到达医院的患者应住院治疗。反复发热或出现新的感染征象而必须再次住院的患者，按静脉广谱抗菌药物经验性用药常规进行治疗。高危患者必须立即住院治疗。根据危险度分层、耐药危险因素、当地病原菌和耐药流行病学数据及疾病的复杂性（表3）对患者进行个体化评估。对病情较轻的患者采取升阶梯策略，通过经验性使用头孢菌素类等广谱抗菌药物来降低因抗菌药物过度使用造成的细菌耐药率增高；对病情较为危重的患者采取降阶梯策略，以改善预后［2］（表4）。guide.medlive.cn中华血液学杂志2016年5月第37卷第5期ChinJHematol，May2016，Vol.37，No.5·355·中性粒细胞缺乏伴发热→部位特异性的病史及体检肺和腔窦皮肤血管内植入设备（如导管）消化道肛周/外阴周围尿路神经系统补充病史主要合并症症状发生持续时间近期抗生素使用/预防性用药日常常用药物发热前的暴露因素周围有类似症状患者宠物旅行结核杆菌暴露新近血制品应用实验室检查全血细胞计数、肝肾功能、电解质感染相关指标尿常规有呼吸系统症状者行影像学检查→两套血培养（每套2瓶）外周静脉+中心静脉置管2处外周静脉（无中心静脉置管者）中段尿培养有尿路感染症状或体征留置导尿管尿液分析结果异常部位特异性培养咳痰或呼吸道症状（痰培养，支气管肺泡灌洗液培养，胸部影像学检查）皮肤穿刺/病变部位活检腹泻（粪便培养，艰难梭菌培养，肠道菌群筛查）导管经皮入口部位炎症（常规、真菌和分枝杆菌培养）头痛等中枢神经系统症状（脑脊液培养，头颅或鼻窦CT检查）导管相关感染的微生物学检查其他相应部位影像学检查图1中性粒细胞缺乏伴发热患者的诊断流程表1中性粒细胞缺乏伴发热患者的危险度分层［1］危险度高危低危定义符合以下任何一项者•严重中性粒细胞缺乏（＜0.1×109/L）或预计中性粒细胞缺乏持续＞7d•有以下任何一种临床合并症（包括但不限于）：①血流动力学不稳定；②口腔或胃肠道黏膜炎（吞咽困难）；③胃肠道症状（腹痛、恶心、呕吐、腹泻）；④新发的神经系统病变或精神症状；⑤血管内导管感染（尤其是导管腔道感染）；⑥新发的肺部浸润或低氧血症或有潜在的慢性肺部疾病•肝功能不全（转氨酶水平＞5倍正常上限值）或肾功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）预计中性粒细胞缺乏在7d内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻且稳定表2中性粒细胞缺乏伴发热患者耐药细菌感染的危险因素1.2.3.4.5.6.7.8.患者先前有耐药病原体定植或感染，尤其是：①产超广谱β内酰胺酶（ESBL）或产碳青霉烯酶的肠杆菌；②耐药非发酵菌：铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌；③耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），尤其是万古霉素最低抑菌浓度（MIC）≥2mg/L；④耐万古霉素肠球菌先前接触过广谱抗菌药物（尤其是第三代头孢菌素类、喹诺酮类）重症疾病（晚期肿瘤、脓毒血症、肺炎）院内感染长期和（或）反复住院使用导尿管老年患者留置重症监护病房guide.medlive.cn·356·中华血液学杂志2016年5月第37卷第5期ChinJHematol，May2016，Vol.37，No.5表3复杂临床感染的危险因素1.休克、血流动力学不稳定、低血压、感觉丧失2.局灶性感染（肺炎、肠炎、中心静脉导管相关感染）3.住院4.长期和严重营养不良5.并发症（出血、脱水、器官衰竭、慢性病）6.高龄（60岁以上）高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广