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第七章药品上市后再评价与监测管理学习目标：掌握药品不良反应/事件的概念；ADR的临床表现、分类、监测机构和报告范围；药品再评价制度；药品的召回与品种淘汰。熟悉ADR报告方式和程序；药品上市后再评价的组织机构、实施和处理方式。了解世界重大药品不良反应/事件；国外药品不良反应的监测管理；药品上市后再评价的必要性和意义。药品在保障人体健康和促进人类发展中发挥着重要作用，但同时在疾病的治疗过程中也具有高度的不确定性和风险性。因此，加强药品上市后的监测与再评价工作（事后管理模式）具有重要意义。提要：相关的法律法规：1、2001年《药品管理法》明确指出国家实行药品不良反应报告制度；2、2004.03SFDA颁布并实施《药品不良反应报告和监测管理办法》；3、2006.07国务院办公厅印发《全国整顿和规范药品市场秩序专项行动方案》；4、2007年SFDA《药品召回管理办法》。第一节药品不良反应概述第二节药品不良反应监测管理第三节药品上市后再评价第四节药品召回与淘汰主要内容：第一节药品不良反应概述一、药品不良反应相关概念（一）药品不良反应(ADR)1、WHO对药品不良反应的定义药品不良反应：是指一种有害的和非预期的反应，这种反应是在人类预防、诊断或治疗疾病，或为了改变生理功能而正常使用药物剂量时发生的。2、我国药品不良反应的有关定义①药品不良反应（adversedrugreaction,ADR）：是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。②新的药品不良反应：是指药品使用说明书或有关文献资料上未载明的不良反应。③药品不良反应报告和监测：是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。④药品严重不良反应：是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长。案例：警惕清开灵注射剂严重不良反应清开灵注射剂是中药复方制剂；具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功效；临床用于急性肝炎，上呼吸道感染，肺炎，脑血栓形成，脑出血上述证候者的治疗。其严重不良反应/事件以全身性损害、呼吸系统损害为主。表现如下：全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏样反应、寒战、高热等，其中过敏性休克占严重不良反应表现的23%，多数患者治愈，少数患者抢救无效死亡；呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、紫绀、喉水肿、支气管痉挛等；皮肤及其附件损害主要表现为大疱性药疹、剥脱性皮炎等；神经系统损害主要表现为抽搐、惊厥、昏迷、四肢麻痹痉挛、嗜睡、意识障碍等；心血管系统损害主要表现为低血压、心脏停搏、突发性早搏、心力衰竭等；其他损害包括呕吐、腹泻、溃疡性口炎、呕血、血管神经性水肿、肾功能衰竭、肾功能异常、血尿、尿失禁、溶血等。（二）药品不良事件（ADE）1、国际上，药品不良事件常指药品治疗过程中出现的不良临床事件，但该事件未必与药物有因果关系。2、我国《药物临床试验质量管理规范》GCP将药品不良事件（adversedrugevent，ADE）定义为：患者或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。ADR与ADE关系图用药期间因果关系AEADEADR（三）药品不良反应与药品不良事件的区别：1、用法用量ADR：正常用法、正常剂量；ADE：不强调与用法、剂量的关系。2、因果关系ADR：药品与其有因果关系；ADE：药品与其未必有因果关系。3、用药行为ADR：排除了意向性和意外性过量用药与用药不当的行为，即不包括药品滥用和治疗失误等；ADE：不排除意向性和意外性过量用药与用药不当的行为，包括药品常规使用、滥用、误用、故意使用，药品相互作用等所引起的各种不良后果。4、药品质量ADR：合格药品；ADE：合格药品或不合格药品。5、风险责任ADR：不属于医疗纠纷，不承担赔偿责任；ADE：常规使用合格药品，且药品与事件有因果关系，不属于医疗纠纷；误用、滥用、故意使用不合格药品等的后果因医方导致，属医疗纠纷并承担相应责任。二、药品不良反应主要临床表现与分类（一）药品不良反应临床表现1、副作用（sideeffect）：是指治疗剂量的药物所产生的某些与防治目的无关的作用。如：阿托品通常引起口干,心率加快等；白加黑偶见为轻度乏力,恶心,上腹不适,食欲不振,口干等。2、毒性反应（toxicreactions）：指常规使用剂量，由于使用者的年龄、体质状况而造成相对药物剂量过大或用药时间过长引起的反应。如：对乙酰氨基酚的肾毒性，各种抗肿瘤药的心脏毒性等。临床常见的毒性反应有：中枢神经反应，如头痛、失眠、眩晕、耳鸣等；造血系统反应，如再生障碍性贫血、粒细胞减少等；肝肾损害，如肝肿大、肝痛、血尿、黄疸等心血管系统反应，如血压下降或升高、心律失常等。3、变态反应（allergicreactions）：即过敏反应，是指外来的抗原性物质与体内抗体间所发生的非正常的免疫反应，引起不同程度的组织损伤或功能障碍。如：口服阿司匹林，多数人无异常，但少数人会发生皮疹、发热、皮炎哮喘，严重可产生过敏性休克。像青霉素，头孢菌素、链霉素等用药前均应进行皮试。变态反应只有特异质的病人才能出现，与药物剂量无关。变态反应皮肤反应：出现表皮脱落全身反应：主要表现为呼吸道反应——过敏性鼻炎、过敏性休克、支气管痉挛引起的哮喘等症状。4、其他不良反应：（1）继发反应（2）致畸作用（3）致癌作用（4）药物依赖性由于长期使用抗菌药物而出现的菌群失调，二重感染，某些药物产生的依赖性、致突变等不良反应等。（二）药品不良反应分类1、A型药品不良反应（量变型异常）：由于药品本身的药理作用增强所致，常与剂量或合并用药有关。特点：能预测，发生率较高而死亡率较低；副作用与毒性反应均属此类。2、B型药品不良反应（质变型异常）：是与药品的正常药理作用完全无关的异常反应。特点：难预测，发生率低而死亡率高；变态反应属此类。3、C型药品不良反应又称迟现型不良反应。发生率高，非特异性，机制复杂，潜伏期较长。如致畸、致癌、致突变作用。三、世界重大药品不良反应/事件WHO上世纪70年代指出，全球死亡患者中有1/3并不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用药。全球每年住院患者中有10%-20%发生ADR，其中，5%因严重ADR死亡。因此，药品不良反应的严重性与普遍性开始公开于全世界人民的面前。仅从1922年至2006年，国外报道的重大药害事件就有20起左右，累计死亡万余人，伤残数万人。（一）20世纪国外重大药害事件时间/药品地区不良反应/后果1900-1940/蛋白银欧美银质沉着症约100人死亡1930-1960/醋酸铊各国铊中毒，约1000人死亡1922-1970/氨基比林欧美粒细胞缺乏，约2082人死亡1935-1937/二硝基酚欧美白内障，近万人失明，死亡9人1938/二甘醇美国肝、肾损伤，约358人中毒，107人死亡1953/非那西汀欧洲肾损伤、溶血，约2000人受损害时间/药品地区不良反应/后果1954/二磺二乙基锡法国神经毒性，中毒270人，死亡约110人1956-1962/反应停欧美日澳海豹样畸形，约10000人受害，死亡5000余人1963-1972/氯碘喹林脊髓变形、失明，中毒约7856人，死亡5％1933-1972/乙烯雌酚阴道腺癌，约300人受损害时间/药品地区不良反应/后果1954/二磺二乙基锡法国神经毒性，中毒270人1968-1979/心得宁角膜、心包、腹膜损害，约2257人受损害1991-1996/替马沙星美国溶血性贫血、急性肾衰等，318例损害，3人死亡1997-2001/拜斯亭欧美横纹肌溶解，52人死亡1988-2006/加替沙星各国糖代谢异常，938例损害氨基比林事件1922～1934年，氨基比林作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧美，常被人们用于退热、止痛。造成众多用药者粒细胞缺乏，在美国死亡1981人，在欧洲死亡200余人，然而人们并未引起重视。服用氨基比林的患者有许多人发生了口腔炎、发热、咽喉疼痛等症状，血象检查发现粒细胞大量减少等现象。二硝基酚：三十年代初期美国流行“药物减肥”，在美国、欧洲部分国家、巴西等国许多妇女使用二硝基酚做为减肥药。到1937年人们发现这些国家的白内障患者大量增加，调查发现这些患者均使用过二硝基酚，白内障的发生率大约在1%左右。磺胺酏引起严重的肾脏损害：1937年美国某工厂使用二甘醇代替酒精生产磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病，结果有300多人发生肾功能衰竭，107人死亡。氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病：氯碘羟喹于1933年上市，主要用于治疗阿米巴痢疾并能预防旅行者腹泻，因此很快流行到许多国家。大约在30多年后首先在日本发现许多人出现双足麻木、刺痛、寒冷、全身无力等症状，约半数左右的病人伴有不同程度的瘫痪，大约有1/4的病人出现视力减退。流行病学调查发现这是由于服用氯碘羟喹而引起的亚急性脊髓视神经病。由于使用此药而造成的残疾人大约有1万多人，死亡约500人。孕激素与女婴外生殖器男性化畸形：黄体酮等孕激素是上世纪30、40年代治疗习惯性流产等妇科疾病的常用药物，在50年代美国霍普金斯大学医院的医生发现有许多女婴（大约有600名）出现外生殖器男性化畸形，并对此进行了大量的调查，结果发现这种异常现象与女婴的母亲在孕期曾服用孕激素有关。经过多种动物实验证实孕激素能引起动物雌性幼仔发生外生殖器雄性化现象。己烯雌酚与少女阴道癌：少女患阴道癌的发病率非常低，但在1966～1969年间，美国波士顿市妇产医院的医生们竟然发现了8例少女患有阴道癌，其比例远远超过了自然发病率。随后进行的流行病学调查研究发现，这些病例的发生与其母亲在孕期服用己烯雌酚有密切的关系。反应停事件：反应停（沙利度胺）最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，期临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！全世界超过1万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。（二）我国重大药品不良反应时间药品出现的不良反应后果20世纪甲喹酮药物依赖性丧失劳动能力60年代双氢埃托菲药物依赖性丧失劳动能力20世纪50-70年代四环素类抗生素四环素牙20世纪70-80年代米唑类驱虫药迟发性脑炎20世纪60-90年代氨基糖苷类抗生素耳聋20世纪90年代含马兜铃酸中毒肾毒性20世纪90年代感冒通血尿1988-2004年左旋咪等脑炎综合征2003-2005年葛根素注射液急性血管内溶血2006年药品不良反应通报概况2006年国家药品不良反应监测中心共收到药品不良反应病例报告369392份。其中，新的、严重的药品不良反应病例报告26294份，占7.1％；来自医疗机构的病例报告341528份，占92.5％；来自药品生产经营企业的病例报告24890份，占6.7％；来自个人的病例报告2974份，占0.8％。近年发生的药品不良反应/事件1、发现含苯丙醇胺（PPA）的增加出血性中风的危险；2、发现龙胆泻肝丸，可能引起肾损害的严重不良反应；3、发现乙双吗啉治疗银屑病可能会引起白血病；4、发现苯甲醇由于可能导致儿童臀肌挛缩症；5、甘露聚糖肽的严重不良反应；6、“葛根素注射液”引起的溶血现象；7、安徽泗县出现的“甲肝疫苗引起群体反应”；8、鱼腥草注射液等7个注射剂严重不良反应；9、“齐二药”假药案件；10、“欣弗”药品不良事件。“齐二药”假药事件06年4月初，广东某医院的重症肝炎病人中先后出现2例急性肾功能衰竭症状，之后又出现多例相同病症病人，引起该院高度重视，及