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ACS抗栓治疗与出血防治李枫安徽理工大学附属东方总医院AdaptedfromFalkE,etal.Circulation.1995;92:657-671.易损斑块稳定斑块ACS发病机制——稳定斑块和不稳定斑块ACSGoldsteinJA,etal.NEngJMed.2000;343:915-922.(withpermission)CulpritlesionMultipleplaquesdetectedMultipleplaquesdetected无缺血，无事件thrombusSYNERGYESSENCE199519961997199819992000200120022003200420052006CUREPRISM-PLUSPURSUITACUITYTACTICSTIMI-ISAR-REACT2OASIS-5ICTUS抗栓治疗里程碑肝素低分子肝素抗凝治疗：REPLACE2戊糖GPIIb/IIIa抗血小板治疗：氯吡格雷比伐卢定缺血风险出血风险CCS-II研究设计R12月12月波立维300mg波立维75mg,qd+标准治疗†(n=6259)安慰剂1片，qd+标准治疗†(n=6303)安慰剂ACS患者(不稳定性心绞痛或无ST段抬高的NQMI)R=随机化分组,症状发作后24小时内Day1Day1TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001CUREn=12.562随访12个月主要终点:血管性死亡、心梗、脑卒中6安慰剂+ASAp0,0000920%氯吡格雷+ASA累积风险随访(月)0,140,120,100,080,060,040,020,00036912CURE心梗/脑卒中/心血管死亡/严重缺血随机分组后的小时数0.00.0050.0100.0150.0200.025024681012141618202224安慰剂氯吡格雷300mg相对风险降低34%p0.003CURE负荷剂量氯吡格雷的早期效应随机分组后的天数事件(%)安慰剂:N=22,891140072114286253978109%RRR(p=0.002)Lancet.2005;366:1607-1621主要终点:死亡、再梗、脑卒中氯吡格雷:N=22,961ACS：氯吡格雷近期获益逐日分析：氯吡格雷对事件的影响氯吡格雷安慰剂危险比&95%CI氯吡格雷更优安慰剂更优事件发生日(22,958)(22,891)0463523(2.0%)(2.3%)1486527(2.1%)(2.3%)2–3449451(2.0%)(2.0%)4–7432463(1.9%)(2.0%)8–28295347(1.3%)(1.5%)合计21252311(9.3%)(10.1%)9%SE3(p=0.002)0.40.60.81.01.21.41.6.Lancet.2005;366:1607-1621（死亡、再梗、卒中）抗栓治疗长期获益停用波立维持续使用波立维P.MichaelHo,etal.AmHeartJ2007;154:846-5119.9%6.9%P0.001累积死亡率强化抗栓治疗：成功PCI的重要保障什么是PCI手术成功？PCI成功：不仅是冠造和操作的成功，更重要的是长期维持临床成功的效果中华心血管病杂志.2009，37(1):4-25血管造影成功残余狭窄20%，TIMI血流3级住院期间无主要临床并发症（如死亡、心肌梗死、急诊CABG）操作成功近期：达到血管造影和操作成功，且心肌缺血症状和/或体征缓解临床成功远期：长期维持近期临床成功的效果，持续6个月以上支架内血栓：PCI的噩梦:死亡：25%，心梗：75%•PCI-CLARITY研究证实：入院前和PCI术前波立维®负荷剂量，可降低急性心梗患者缺血风险71%1SabatineMS,CannonCP,GibsonCM,etal.JAMA,2005;294:1224-1232•PCI-CLARITY研究为前瞻性设计，纳入CLARITY-TIMI28研究中行PCI的1863例急性心梗患者，按随机化前和PCI术前是否给予波立维负荷剂量分组•主要终点30天时心血管死亡、再发MI或卒中入院前和PCI术前给予波立维®负荷剂量实现显著获益•DES晚期血栓的问题促使双重抗血小板治疗时间延长•近年临床研究结果表明新型抗血小板治疗（如IIb/IIIa受体拮抗剂）可以进一步降低PCI术后不良事件然而，缺血与出血又是治疗中的矛盾随着ACS抗拴力度增强，缺血事件↓，而出血并发症↑ThrombHaemost.2010;103:1128-1135.0108PlaceboAPTCCURETRITON-TIMI38ASAASA+氯吡格雷ASA+普拉格雷-22%-20%-19%+60%+38%+32%缺血事件减少严重出血增加获益与出血风险的平衡-22%UA/NSTEMI：抗栓治疗20年16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%Death/MI出血1988ASA1992ASA+Heparin1998ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH+Clopidogrel+InterventionWithpermissionfromChristopherCannon1988需要理性的抗栓策略抗栓治疗2009ACC最小化出血危险减少血栓事件降低死亡率如何平衡出血与缺血？------治疗决策中的严峻挑战缺血危险评估的标准化——GRACE评分治疗决策的出血与缺血平衡出血危险评估的标准化——CRUSADE评分GRACE研究显示，ACS患者出院后仍面临死亡和缺血高风险患者比例（%）GoldbergRJ,CurrieK,WhiteK,etal.AmJCardiol2004;93:288–29316,834例ACS患者出院后6个月结局GRACE研究提示ACS长期预后和多种风险因素密切相关肾功能不全既往心梗糖尿病心衰高龄鉴于众多ACS远期风险因素，GRACE评分应运而生GRACE评分有助于分层评估ACS患者远期风险，从而正确选择早期治疗策略(介入或药物)，及更为个体化的二级预防治疗GRACE危险评分可准确预测ACS患者出院后远期临床结局出院后应用GRACE评分评估ACS患者的远期风险：6个月时c-统计值为0.81，1年时为0.82，2年时为0.81，3年时为0.81，4年时为0.80TangEW,WongCK,HerbisonP,etal.AmHeartJ2007;153:29-35【c-统计值在0.8-0.9之间的模型被认为有非常好的预测/判断准确性，大于0.7的模型即有临床应用价值】2010年GRACE英国-比利时亚组长期随访验证：GRACE评分高危者10年死亡风险是低危者的6.36倍FoxKA,CarruthersKF,DunbarDR,etal.EurHeartJ.2010;31(22):2755-64.低危中危高危存活概率时间(天)与低危比较：高危：HR6.36(95%CI:4.95-8.16),P0.0001中危：HR2.14(95%CI:1.63-2.81),P0.0001权威指南推荐：应在ACS入院及随后诊治过程中使用GRACE评分应当在入院起始阶段以及随后临床诊治过程中，用危险评分工具（如GRACE）给患者做危险分层评估（IB）2011ACCF/AHAUA/NSTEMI指南2危险分层工具，如TIMI积分、GRACE评分或PURSUIT危险评分，都可在临床中使用，对可能符合ACS诊断的患者，有助于决定其起始治疗策略（IIaB）2011ESCUA/NSTEMI指南1抗栓治疗中，出血与缺血的平衡就成为治疗决策中的严峻挑战缺血危险评估的标准化——GRACE评分治疗决策的出血与缺血平衡出血危险评估的标准化——CRUSADE评分出血与近期死亡RaoSV,etal.AmJCardiol.2005Nov1;96(9):1200-6.Epub2005Sep12.30天的Kaplan－Meier生存分析N=26,452ACS患者,无出血轻度出血中度出血严重出血0510152025301.000.950.900.850.800.750.70DaystoDeath5倍出血与远期死亡MehtaSR,presentedatACC30thMar2009危及生命的出血严重出血轻微出血无出血死亡率识别出血的高危患者出血评估的有效工具出台——CRUSADE出血评分CRUSADE出血评分计算器（可从获得）Circulation2009;119;1873-1882超过1/2的ACS患者具有中高危院内出血风险中高危出血风险（CRUSADE评分30分）按CRUSADE评分对71277例ACS患者进行出血评估，结果：中高危出血风险的患者共37701例，占54.1%SubherwalS,BachRG,ChenAY,etal.Circulation2009;119;1873-1882CRUSADE评分30，每100个ACS患者中即有7-11例院内死亡SubherwalS,BachRG,ChenAY,etal.Circulation.2009;119(14):1873-82.出血风险评估和防治措施进入指南推荐2007年ESCUA/NSTEMI指南：出血风险的评估是决策过程的重要组成部分I-B制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内。对出血高危患者，应该采用已知可降低出血风险的药物、联合用药和非药物方法(血管途径)I-BEurHeartJ.2007;28:1598–1660.EurHeartJ,2010,doi:10.1093/eurheartj/ehq2772010年ESC心肌血运重建指南强调：出血导致结局恶化，可通过以下措施避免•规范评估并记录每一位患者的出血风险•避免交叉使用UFH和LMWH•基于体重和肾功能调整抗栓药物剂量•高危出血患者使用桡动脉通路•PCI术后停用抗凝药，除非存在特定适应症•如在导管室，应选择下游使用GPIIb/IIIa抑制剂，而不是上游2011年ESC指南中首次推荐CRUSADE评分对ACS患者的出血风险进行评估低血压停用抗凝抗血小板药物输血缺血支架血栓炎症反应死亡严重出血出血增加不良事件的机理出血后过早停用抗血小板治疗是影响临床结局的重要因素32.4%发生院内出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板药物：出院后停用抗血小板药物显著增加6个月死亡/MI/卒中风险(14.3%vs用药者7.8%，P0.0001)N=26,451，入选自PURSUIT,PARAGONA&B，SYNERGYPCI亚组分析：过早停用抗血小板治疗对院内PCI患者长期预后更具危险性双联抗血小板治疗显著减少死亡等主要临床终点事件AmHeartJ.2010;160:1056-1064.e2.输血：ACS重要死因GUSTOⅡb、PURSUIT及PARAGONB研究（n=24000；10%输血）0.900.920.940.960.981.0005101520253035天未输血输血生存率PCI后输血：1年死亡率经基线人口统计学变量的差异校正的比值比为4.26（95%CI=2.25~8.08，P0.0001）ManoukianSV,etal.20051.9%13.9%02.04.06.08.010.012.014.016.0未输血输血P0.0001REPLACE2抗栓治疗中，出血与缺血的平衡成为治疗决策中的严峻挑战缺血危险评估的标准化——GRACE评分治疗决策的出血与缺血平衡出血危险评估的标准化——CRUSADE评分高出血风险与高缺血风险是相伴的CRUSADE评分：评估出血风险1GRACE评分：评估缺血风险2,3GRACE和CRUSADE评分的主要指标相同1.SubherwalS,BachRG,ChenAY,etal.Circulation.2009;119(14):1873-82.2.GrangerCB,GoldbergRJ,DabbousO,etal