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ACS抗栓治疗平衡之道：临床获益和出血风险陈韵岱解放军总医院NSTE-ACS•ST压低•心肌酶升高•复发缺血•左室功能障碍•糖尿病•高龄•慢性肾功能不全STEMI•高龄•Killip高分级•既往心梗•大面积心梗•溶栓失败•糖尿病•慢性肾病ACS患者中，缺血与出血事件的危险因素密不可分PCIPATIENTS•女性•高龄•慢性肾功能不全•既往PCI•心源性休克•NYHA2级•既往瓣膜手术缺血事件出血事件MehtaS,AHA2007Riskmodelfrom302,152ptsIntheNCDRdatabase2011ESC和ACC/AHANSTE-ACS指南2007ACC/AHASTEMI指南NSTE-ACSSTEMIPCIPATIENTS然而，缺血与出血又是治疗中的矛盾随着ACS抗拴力度增强，缺血事件↓，而出血并发症↑ThrombHaemost.2010;103:1128-1135.抗栓治疗中，出血与缺血的平衡就成为治疗决策中的严峻挑战缺血危险评估的标准化——GRACE评分治疗决策的出血与缺血平衡出血危险评估的标准化——CRUSADE评分GRACE研究显示，ACS患者出院后仍面临死亡和缺血高风险患者比例（%）GoldbergRJ,CurrieK,WhiteK,etal.AmJCardiol2004;93:288–29316,834例ACS患者出院后6个月结局GRACE研究提示ACS长期预后和多种风险因素密切相关肾功能不全既往心梗糖尿病心衰高龄鉴于众多ACS远期风险因素，GRACE评分应运而生GRACE评分有助于分层评估ACS患者远期风险，从而正确选择早期治疗策略(介入或药物)，及更为个体化的二级预防治疗GRACE危险评分可准确预测ACS患者出院后远期临床结局出院后应用GRACE评分评估ACS患者的远期风险：6个月时c-统计值为0.81，1年时为0.82，2年时为0.81，3年时为0.81，4年时为0.80TangEW,WongCK,HerbisonP,etal.AmHeartJ2007;153:29-35【c-统计值在0.8-0.9之间的模型被认为有非常好的预测/判断准确性，大于0.7的模型即有临床应用价值】2010年GRACE英国-比利时亚组长期随访验证：GRACE评分高危者10年死亡风险是低危者的6.36倍FoxKA,CarruthersKF,DunbarDR,etal.EurHeartJ.2010;31(22):2755-64.低危中危高危存活概率时间(天)与低危比较：高危：HR6.36(95%CI:4.95-8.16),P0.0001中危：HR2.14(95%CI:1.63-2.81),P0.0001权威指南推荐：应在ACS入院及随后诊治过程中使用GRACE评分应当在入院起始阶段以及随后临床诊治过程中，用危险评分工具（如GRACE）给患者做危险分层评估（IB）2011ACCF/AHAUA/NSTEMI指南2危险分层工具，如TIMI积分、GRACE评分或PURSUIT危险评分，都可在临床中使用，对可能符合ACS诊断的患者，有助于决定其起始治疗策略（IIaB）2011ESCUA/NSTEMI指南1抗栓治疗中，出血与缺血的平衡就成为治疗决策中的严峻挑战缺血危险评估的标准化——GRACE评分治疗决策的出血与缺血平衡出血危险评估的标准化——CRUSADE评分大出血0-1天2-7天8-30天31天0.512481632HR(95%CI)死亡P值0.0010.0010.0010.120.0010.0010.0010.0010.0010.0010.0010.0016.7(3.1-14.7)8.1(4.6-14.1)6.4(3.7-10.9)3.1(2.1-4.5)71517315.5(2.7-11.0)5.8(3.5-9.7)5.6(3.5-8.8)2.4(1.7-3.3)918244217.6(10.8-28.7)8.2(5.0-13.6)2.9(1.6-5.3)1.4(0.9-2.1)21191225MI0-1天2-7天8-30天31天输血0-1天2-7天8-30天31天HR(95%CI)ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的作用再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性大出血和输血：存在持续影响，1年时仍具显著性对ACS患者远期结局的持续影响大出血/输血的影响更甚于缺血EurHeartJ.2009;30:1457-1466.小出血影响患者远期临床结局和治疗用药小出血可导致1年时MACE发生危险显著增高小出血可导致抗血小板停药率增加25.0%13.0%44.9%10.9%0%10%20%30%40%50%60%70%MACE停用抗血小板药小出血(+)小出血(-)P=0.001P0.001Circulation2009;119:987-995滋扰性出血降低患者抗血小板治疗效果对DES术后接受双联抗血小板治疗的患者研究显示：滋扰性出血导致双联抗血小板治疗依从性减低过早停用氯吡格雷对支架内血栓形成具有预测性过早停用氯吡格雷对长期预后具危害性85.7%13.6%0.7%滋扰性出血内出血alarming11.1%滋扰性出血患者停用了氯吡格雷DES后双联抗血小板患者(N=2360)32.4%32.4%发生出血事件(n=837)RoyP,etal.,AmJCardiol.2008;102:1614-1617.出血后过早停用抗血小板治疗是影响临床结局的重要因素32.4%发生院内出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板药物：出院后停用抗血小板药物显著增加6个月死亡/MI/卒中风险(14.3%vs用药者7.8%，P0.0001)N=26,451，入选自PURSUIT,PARAGONA&B，SYNERGYPCI亚组分析：过早停用抗血小板治疗对院内PCI患者长期预后更具危险性双联抗血小板治疗显著减少死亡等主要临床终点事件AmHeartJ.2010;160:1056-1064.e2.出血认知深化，促进抗栓治疗从研究设计到理念的演变•研究设计：安全性指标设定多种出血定义•研究终点：关注出血与治疗、临床结局的相关性•研究设计：将出血发生率列入观察•研究终点：新复合终点（临床净获益、临床净结局和四联复合终点等）•研究设计：侧重观察疗效增加•研究终点：复合缺血事件终点临床研究设计更新治疗理念变迁•减少出血已成为抗血小板治疗的主要任务•抗栓策略制订基于缺血与出血危险的权衡•意识到缺血和出血均可导致PCI、ACS、和STEMI的死亡•强调缺血事件相对危险的降低出血危害的认知不断深化出血定义的制订元素已建立出血定义临床元素：•颅内出血•血肿实验室元素：•Hgb降低临床结局元素：•血流动力学异常•输血•致命性严重度分级SunilVR,presentedin2010TCT.出血评估的有效工具出台——CRUSADE出血评分CRUSADE出血评分计算器（可从获得）Circulation2009;119;1873-1882根据PCI前出血风险制订治疗策略可降低出血NCDR注册研究中，按PCI前出血风险度进行分层发现：出血高危患者选择有效的治疗策略（比伐卢定+血管闭合装置）可降低出血风险30.83540.324.323.923.223.823.322.12117.814.4051015202530354045Bleeding(%)MCBCBLow(1%)M=Manualcomp.C=ClosureonlyB=BivalonlyBC=Bival+closureP0.001forallintra-riskgroupcomparisonsMCBCBIntermediate(1-3%)MCBCBHigh(3%)Intermediate†N=746,727*NCDRbleedingrisk1%†NCDRbleedingrisk1-3%‡NCDRbleedingrisk3%Low*N=475,152High‡N=301,056JAMA，2010;303:2156-2164出血风险评估和防治措施进入指南推荐2007年ESCUA/NSTEMI指南：出血风险的评估是决策过程的重要组成部分I-B制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内。对出血高危患者，应该采用已知可降低出血风险的药物、联合用药和非药物方法(血管途径)I-BEurHeartJ.2007;28:1598–1660.EurHeartJ,2010,doi:10.1093/eurheartj/ehq2772010年ESC心肌血运重建指南强调：出血导致结局恶化，可通过以下措施避免•规范评估并记录每一位患者的出血风险•避免交叉使用UFH和LMWH•基于体重和肾功能调整抗栓药物剂量•高危出血患者使用桡动脉通路•PCI术后停用抗凝药，除非存在特定适应症•如在导管室，应选择下游使用GPIIb/IIIa抑制剂，而不是上游2011年ESC指南中首次推荐CRUSADE评分对ACS患者的出血风险进行评估抗栓治疗中，出血与缺血的平衡成为治疗决策中的严峻挑战缺血危险评估的标准化——GRACE评分治疗决策的出血与缺血平衡出血危险评估的标准化——CRUSADE评分高出血风险与高缺血风险是相伴的GRACEriskscore•Heartrate•Systolicbloodpressure•Creatininelevel•KillipClass•Age•Cardiacenzymelevel•Cardiacarrestatadmission•ST-segmentdeviationCRUSADEbleedingriskscore•Heartrate•Systolicbloodpressure•Creatinineclearance•SignsofCHF•Sex•Diabetesmellitus•Baselinehaematocrit•Priorvasculardisease•GRACE和CRUSADE评分的主要指标相同制订治疗决策应综合考虑出血相关的危险因素EurHeartJ.2003;24:1815-1823.高龄、肾功能不全显著增高出血危险变量校正OR95%CIP值年龄(每递增10岁)1.281.21-1.370.0001女性1.431.23-1.660.0001肾功能不全史1.481.19–1.840.0004出血史2.831.94–4.130.0001平均动脉压(每递减20mmHg)1.111.04-1.190.0016老年患者和肾功能不全等特殊人群临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡年龄对氯吡格雷疗效和安全性无显著影响按年龄对STEMI患者进行亚组分析：疗效：氯吡格雷75mg/日显著降低老年患者严重血管事件发生危险（16.2%vs19.3%ASA单用,P=0.004)。安全性：高出血风险的老年AMI患者大出血事件0.84%vs.安慰剂组0.72%（p=0.48）。JACC.2008;1:369-78.Lancet2005;366:1607-21.0.150.100.050.0010020030040012.6%8.8%P=0.002N=2658波立维+ASA*安慰剂+ASA*累积事件发生率31%RRR随访时间（天）不考虑年龄，波立维治疗使所有接受PCI治疗的NSTEACS患者终点事件相对危险降低达31%。PCI-NEJM2001;345:494ACS合并CKD的患者，氯吡格雷可降低心血管事件发生危险CURE研究超过1/4患者入选时eGFR受损（60ml/min），根据肾功能将入选的NSTE-ACS患者分为低、中和高三组，氯吡格雷治疗使肾功能不全患者有不同程度的获益：EurJCardiovascPrefRehabil.2007,14:312-318根据eGFR分层：低64ml/min，中64-81.2ml/min，高81.3ml/min低eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P