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肿瘤免疫治疗相关不良反应管理陈展洪林曲魏丽汪田甜董敏吴祥元中山大学附属第三医院肿瘤内科2020年5月10日IO:ImmunecheckpointinhibitorAACRcancerprogressreport2017几千年来，肿瘤治疗出现的第一个支柱——手术；1896年，增加了第二个支柱——放射治疗；随后在20世纪40年代早期，第三个治疗支柱——细胞毒性化疗出现。在20世纪90年代后期，引入了第四个支柱——靶向精准治疗。免疫治疗有望成为第五个支柱治疗方式1癌症治疗的支柱免疫检查点抑制剂（IO）：癌症治疗的支柱之一手术放疗化疗靶向免疫IOIO免疫检查点抑制剂的作用机制：“刹车理论”国外获批的免疫检查点抑制剂及其适应症药物/商品名公司分类已批准的适应症OpdivoNivolumabBMSPD-1抗体黑色素瘤、无驱动基因突变非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、胃癌、肝细胞癌、携带微卫星不稳定或错配修复基因缺陷的大肠癌KeytrudaPembrolizumabMSDPD-1抗体黑色素瘤、无驱动基因突变非小细胞肺癌、头颈鳞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、肝细胞癌、胃癌、携带微卫星不稳定或错配修复基因缺陷的实体瘤、宫颈癌、食管癌Libtayocemiplimab-rwlcSanofiPD-1抗体皮肤鳞癌TecentricAtezolizumabRochePD-L1抗体膀胱癌、非小细胞肺癌BavencioavelumabMerckPD-L1抗体膀胱癌、Merkel细胞癌ImfinzidurvalumabAstrazenecaPD-L1抗体膀胱癌YervoyIpilimumabBMSCTLA-4抗体黑色素瘤PMBCLNSCLCSCLCcHLHCCMelanomaMerkelcellcarcinomaCutaneoussquamouscellcarcinomaGastric/GEJcancerRCCUCMSI-highCRCMMR-deficientsolidtumorsHNSCCCervicalcancer国内获批的免疫检查点抑制剂、适应症替雷利珠单抗百济霍奇金淋巴瘤三线单药英飞凡AZIII期非小细胞肺癌维持单药泰圣奇ROCHE小细胞肺癌一线联合化疗适应症不断在扩展：O药胃癌……K药食管癌……替雷利珠单抗尿路上皮癌……免疫治疗改变了肺癌的治疗现状:驱动基因突变阴性肺腺癌pd1联合化疗肿瘤缩小75%2019年11月28日2019年11月28日2020年3月24日2020年3月24日免疫治疗改变了肺癌的治疗现状CONTENTS目录01020304免疫相关不良反应定义与机制免疫相关不良反应常见形式与规律免疫相关不良反应的管理与评估一些相关的临床问题irAEs的定义及特征:自身免疫样的炎症反应1.AnnRheumDis.2018Feb;77(2):162-164.2.Puzanovetal.JournalforImmunoTherapyofCancer(2017)5:953.HornL,etal.JClinOncol.2017Dec10;35(35):3924-3933.定义1免疫抑制剂阻断T细胞负性调控信号解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累及到正常组织时表现出自身免疫样的炎症反应，称为免疫相关的不良反应（immune-relatedadverseevents,irAEs）。耐受性不同主导不同以脏器表现为主导以时间顺序为主导免疫相关不良反应特征化疗不良反应特征最主要的毒性集中在跟免疫相关的器官上，比如，肠道、皮肤、甲状腺和肝脏，肝脏是免疫细胞蛋白的生产地，容易受到攻击。急性期：化疗早期的细胞毒作用，主要是作用在代谢最活跃的细胞，如黏膜细胞，患者会出现不愿意喝水、消化道黏膜损伤、腹泻或食欲不振等；亚急性期：血液毒性，骨髓抑制，红白细胞降低等；后期：神经毒性，约六个月左右出现。耐受性差，严重不良反应发生率高55%耐受性好，严重不良反应发生率低10%Ⅲ-Ⅳ度免疫相关的毒性的发生比例是明显低于化疗所带来的毒性。几乎大部分患者都会发生跟化疗药物相关的毒性，只是在程度上有区别。化疗毒性特别关注Ⅲ-Ⅳ度的毒性。IO毒性谱以脏器表现为主导，严重AE约10%CONTENTS目录01020304免疫相关不良反应定义与机制免疫相关不良反应常见形式与规律免疫相关不良反应的管理与评估一些相关的临床问题毒性谱及发生率：皮肤、内分泌、肺炎、肝炎、神经毒性内分泌甲状腺机能减退甲状腺机能亢进下垂体炎、糖尿病肾上腺功能不全皮肤瘙痒或斑丘疹、白癜风滤泡性或荨麻疹性皮炎红斑/苔癣性皮疹Sweet综合征全层坏死松解症StevensJohnson综合征心肺心包炎，心肌炎、心衰非感染性肺炎弥漫性肺泡炎肝肝炎、转氨酶升高眼巩膜炎、结膜炎虹膜炎、葡萄膜炎肾间质性肾炎肾小球肾炎、肾衰胃肠结肠炎小肠炎胰腺炎肠穿孔神经肌肉神经炎、脑膜炎格林-巴利综合征肌无力综合征、肌炎关节炎，关节痛RemonJ,etal.JournalofThoracicDisease,2018,10(Suppl13):S1516.WangDY,etal.CancerJ.2018Jan/Feb;24(1):36-40.内分泌毒性全部等级毒性10%眼毒性全部等级毒性1%肺炎全部等级毒性3%3-4级毒性1%心肌炎全部等级毒性0.06%5级毒性＜0.01%神经毒性全部等级毒性3%3-4级毒性1%皮肤毒性全部等级毒性17%3-4级毒性2%胃肠毒性全部等级毒性2%3-4级毒性1%肝炎全部等级毒性3%3-4级毒性1%病例1：剥脱性皮炎/TEN死亡风险35%VDP方案的使用使得患者转危为安疗效PR2020年4月10日2020年4月20日2020年5月7日2020年5月7日病例2：SJS-like皮疹2019年10月11日SJSlike皮疹死亡率高达30%使用VCR+激素+丙球快速缓解2019年11月5日irAE时间规律050100150200250300自首次给药起时间，天012345678患者大致比例(%)RobertC,etal.Manuscriptsubmitted:Oncologist.。WeberJ,etal.JClinOncol.2012;30:2691–2697.01424681012ToxicityGradeIpilimumab2皮肤毒性胃肠道(腹泻，肠炎)肝脏内分泌(垂体炎)甲状腺功能减退甲状腺功能亢进肠炎严重的皮肤反应肝脏毒性肺炎Pembrolizumab1自首次给药起时间，周irAE大体在1-6个月内发生，大部分可逆，少部分不可逆•皮肤毒性通常用药后2-3周开始出现•胃肠道毒性通常用药后5周左右出现•肝脏和内分泌毒性通常用药后6-7周出现•毒性出现时间：肝脏肺炎肠炎甲减甲亢严重皮肤毒性•时间跨度不一致：内分泌毒性恢复时间最长。1.CTLA-4致死性irAE最常见是肠炎，其次为心脏毒性和感染；致死性irAE1.08%2.PD-1(L)1抗体致死性irAE最常见是肺炎和肝炎，其次为心脏毒性和感染；致死性irAE0.36-0.38%3.联合使用以结肠炎、心肌炎最为常见；致死性irAE1.23%4.化疗相关死亡发生率0.9%，靶向药物0-4%。5.WHO药物警戒数据库报道：毒性致死率0.3-1.3%JAMAoncology致死性irAE0.68%131/19217例DanielY.Wang,etal.2018JAMAOncology发生致死性irAE，有时候往往多系统出现DanielY.Wang,etal.2018JAMAOncology联合治疗不良反应明显增加！CSCO指南2019毒性：联合治疗＞anti-CTLA-4＞anti-PD-1＞anti-PD-L1真实世界情况复杂，ICIs与多种手段联合使用毒性增加部分irAEs的实际发生率可能高于临床试验报道ICI联合化疗，3度以上不良反应43.7%小结免疫检查点抑制剂（IO）是广谱的癌症治疗手段irAEs可累及多个器官如皮肤、肠道、肝肺肾心等，总体安全性良好，严重不良反应10%致死性irAE发生率0.68%(0.3-1.3%)，应对致死性的irAE成为临床医生的主要挑战之一多系统irAE的重叠出现，使得挑战更大！CONTENTS目录01020304免疫相关不良反应定义与机制免疫相关不良反应常见形式与规律免疫相关不良反应的管理与评估一些相关的临床问题免疫相关不良反应的管理基本原则早发现早治疗是关键，患者教育及全程管理至关重要告知患者免疫相关不良反应的特点，主动报告•视频文件•温馨提示：哪些情况需要及时就诊，合并用药药物治疗日记卡，提醒社区接诊医生主动随访，专人管理微信或者在线app全程管理跟进治疗前基线检查治疗前常规筛查病史详细询问既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、及器官特异性疾病病史肠道功能的基线评估（如肠蠕动能力、便秘情况）血液检查CBC；CMP；TSH；HbA1c；T4；总CK感染性疾病筛查：HBsAg,、HBsAb、HBcAb、hCAb、CMV抗体、T-spot检测、HIV抗体、HIV抗原（p24）；血脂分析皮肤科查体皮肤、黏膜检查，记录病变的类型和程度肺部检查基础状态下和活动性心脏检查过程中的血氧饱和度心脏检查ECG；肌钙蛋白I或T值：基线水平及连续6周的测量值对有基线存在器质性疾病或存在器官特异性毒性风险人群进行的补充筛查项目内分泌检查早上8点皮质醇水平；早上8点ACTH水平心脏检查脑钠肽（BNP）或氮末端B型脑钠肽前体（NTpro-BNP）肺部检查PFTs；6MWT免疫相关不良反应的诊断ICIs后出现新症状或体征/原症状加重irAEs?实验室/影像学诊断靶器官？肿瘤进展/感染？符合炎症性疾病表现排除irAEs分级处理建议在排除诊断的同时先按irAEs的原则处理，同时兼顾感染性疾病的治疗，直至发现明确病因激素治疗有效活检或病原学确认排除irAEs不能排除irAEs治疗肿瘤/感染irAEs+抗感染合并用药？超进展、进展、合并用药、合并症irAE的处理原则：1度不用激素、2度口服激素，3度静脉激素，4度静脉激素（必要时冲击治疗）+ICU支持分级糖皮质激素其他免疫抑制剂免疫治疗G1-轻度不推荐不推荐推荐继续使用G2-中度局部使用糖皮质激素，或全身使用糖皮质激素，口服泼尼松0.5~1mg/kg/d不推荐暂停使用G3-重度全身糖皮质激素治疗，口服泼尼松或静脉使用1~2mg/kg/d甲基泼尼松龙对糖皮质激素治疗3~5天后症状未能缓解的患者，可考虑在专科医生指导下使用停用，基于患者的风险/获益比讨论是否恢复免疫治疗G4-危及生命毒性全身糖皮质激素治疗，静脉使用甲基泼尼松龙1~2mg/kg/d，连续3天，后逐渐减量至1mg/kg/d对糖皮质激素治疗3~5天后症状未能缓解的患者，可考虑在专科医生指导下使用永久停用1.中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南70%-80%irAEs可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且可以逆转激素使用方案推荐•强的松1-2mg/kg；•格林巴利综合症、脑炎、横贯性脊髓炎、心肌炎等危及生命的irAE，推荐大剂量激素冲击治疗：甲强龙1g/天，3-5天；•症状控制至0-1级后逐渐减量，减量过程足够长（大于4周，甚至6-8周），以避免复发，尤其是免疫相关性肺炎和肝炎;•当皮质类固醇减量至≤10mg/天泼尼松时，可以重新给与ICIs治疗糖皮质激素使用：及时、足量、足疗程早期干预可改善irAEs预后仅供回应性使用。在对外使用之前，可能需要获得当地批准。请参考当地指南。什么是“激素抵抗型”（steroid-refractory）irAENCCNGuidelinesVersion1.2019ManagementofImmunotherapy–RelatedToxicitiesManagementofImmune-RelatedAdverseEventsinPatientsTre