小儿抗菌药物超说明书用药探讨

小儿抗菌药物超说明书用药探讨临床药学科：张烨2017-6-24超说明书用药很常见，成人患者发生率高达40%，儿童患者发生率高达90%约80%的住院儿童至少接受了一项药物的超说明书治疗只有不到50%的药品说明书提供了儿童使用信息超说明书用药(off—labeluseofdrugs)是指药物的应用超出了国家药监部门认可的生产厂家提供的药品说明书界定范围，包括超出了适用年龄、剂量、剂型、给药途径或适应证等。但是“超说明书用药”并不意味着不合理用药、违法用药或试验性用药，通常是经过广泛临床观察，并且有文献和循证医学证据支持的。在儿科领域，超说明书用药面临一定风险和法律问题。2016中国儿科超说明书用药专家共识超说明书用药种类及构成比：[1]张镭,谭玲,王少华,陈万生,童荣生,赵艳,陆进.国内24家医疗机构超说明书用药现状调查与分析[J].中国药学杂志,2016,(02):151-154.14931493入选的1652项超说明书用药有1155项是被国际、国内指南、国外药品说明书、专家共识、临床专著或专业教科书收录，或有文献报道等，占全部入选超说明书用药的73.3%[1]张伶俐,李幼平,梁毅,曾力楠,刘怡.全球门诊儿童超说明书用药现状的系统评价[J].中国循证医学杂志,2012,(03):305-313门诊儿童超说明书用药发生率可能低于住院新生儿、婴儿和青少年超说明书用药发生率可能高于其他年龄亚组儿童呼吸系统、全身用抗感染、感觉器官和皮肤用药超说明书使用常见“无儿童用药信息”和超年龄用药较常见超说明书用药的发生率：新生儿重症监护病房52.5%，儿科ICU43.5%，普通儿科为35.5％，儿科手术病房为27.5％[1]张伶俐,李幼平,梁毅,曾力楠,刘怡.全球门诊儿童超说明书用药现状的系统评价[J].中国循证医学杂志,2012,(03):305-313[2]2016中国儿科超说明书用药专家共识目录：一二三儿童生理学特点儿童感染相关疾病分布情况儿童超说明书用药安全性探讨四超说明书用药应对策略儿童生理学特点一adolescents12to18yearstermnewborninfants0to28daysinfantsandtoddlers28daysto23monthschildren2to11yearsWHOGuidance:PediatricAgeGroups新生儿用药特征:1新生儿肠管吸收面积大，肠壁薄，粘膜血管丰富，通透率高，血药达峰时间快，但药物稍有过量即引起不良反应2新生儿细胞外液溶积大，药物相对多的分布在细胞外液中，血中药物浓度相对较低，表现出对水溶性药物有较大的耐受性，药物排泄变缓，半衰期延长，用药间隔要相对延长3新生儿的肾组织结构发育不成熟，肾脏有效循环血量及肾小球滤过率较成人低，肾小管分泌功能低下，肾清除功能较差，可使药物血浓度过高，半衰期延长0102030405060708090早产新生儿足月新生儿1岁时1岁后体内总水含量（%）细胞外液（%）体脂含量（%）8570~8020~2540~45%40~4560~6550~6020~2520~251~210~1520~25体液/体脂肪的变化药动学特点新生儿（出生到出生后28天）婴幼儿（满3周岁以前）吸收Absorption不耐酸青霉素吸收完全，生物利用度高；新生儿肌肉组织和皮下脂肪少，局部血流灌注不足；皮肤角质层薄，皮肤给药吸收快胃排空时间缩短吞咽功能差分布Distribution体液量大，水溶性的β内酰胺类、氨基糖苷类分布容积大；脑组织富含脂质，血脑屏障发育未完善，脂溶性药物易分布入脑；血浆蛋白含量少，药物结合率低体液总量仍高于成人代谢Metabolism新生儿肝脏功能只有大人的20-40%；肝脏相对较大，代谢功能高于新生儿，甚至可高于成人排泄Excretion新生儿的肾脏功能约是大人的30%肾血流量、肾小球滤过率迅速增加，出生后6-12个月达成人值，经肾排泄的药物总消除率较成人高第4版临床药理学二儿童感染相关疾病分布情况[2]宋萍.144,379例住院儿童疾病统计分析[J].中国病案,2010,(03):40-42.[1]王淑会,季伟,张新星,顾文婧,严永东,周卫芳,黄莉,王美娟,陶云珍.苏州地区14994例儿童呼吸道感染细菌病原学特点[J].中国当代儿科杂志,2016,(01):44-50.RecentTrendsinOutpatientAntibioticUseinChildrenTrendsinDispensingAccordingtoDiagnosisRTIsaccountedforaged75%ofallantibioticsprescribedforchildrenaged12years.三儿童超说明书用药安全性探讨1、说明书无儿童用药信息？一般情况：xxx、女、6个月、体重：6kg诊断：支气管肺炎医嘱：0.9%NS25ml+头孢哌酮他唑巴坦(1.125g)0.3gpumpqd说明书：无儿童用法用量信息参考：《国家抗微生物治疗指南》药物用药途径体重2kg体重≥2kg日龄28天日龄0-7d日龄8-28d日龄0-7d日龄8-28d50qd脑膜炎50q12H头孢哌酮Im/iv15-50q12h15-50q8h15-50q12h15-50q8h哌拉西林他唑巴坦(8:1)iv50/6.125q12h100/12.25q12h100/12.25q8h100/12.5q8h100/12.5q6h备注：剂量以“mg/kg给药频次”表示2、超剂量使用：一般情况：xxx女1岁体重：6.5kg诊断：喘息性支气管肺炎医嘱：0.9%NS100ml+注射用水2ml+乳糖酸红霉素0.25givgttqd剂量过大，更易导致胃肠道反应、肝脏毒性小儿每日按体重20-30mg/kg，分2-3次使用；0.9%NS100ml+注射用水2ml+乳糖酸红霉素0.06givgttbid肥胖对儿童用药剂量的影响PediatricObesity:PharmacokineticAlterationsandEffectsonAntimicrobialDosingPediatricObesity:PharmacokineticAlterationsandEffectsonAntimicrobialDosingTheVdisthevolumethatcorrelatestothetotalamountofdrugdistributedinthebodyanddeterminesadrug’sloadingdosethatwillestablishaneffectiveexposureinbloodandtissuerequiredtotreataninfection.表观分布容积与药物在体内的分布相关联并且决定药物的负荷剂量，从而在血液和组织中建立有效暴露量抗感染药物浓度MIC,治疗无效,亦不会筛选出耐药突变株药物浓度=MSW,敏感株被抑制，临床可能有效，但将筛选出耐药突变株药物浓度MPC,治疗成功，亦很难筛选出耐药突变株3、超年龄用药？一般情况：女3岁体重：14kg身高：95cm诊断：感染性髋关节炎性质待查、盆腔积液、支原体感染检查：肺炎支原体IgM阳性说明书提示：4岁以下儿童慎用医嘱：0.9%NS250ml+克林霉素磷酸酯0.3givgttbid阿奇霉素380mgpoqd（吃三天，停四天，持续一个月）1、临床治疗需要，使用过程中监护肝功能；2、克林霉素与大环内酯类作用机制相似可相互竞争结合部位，出现拮抗作用，不宜合用。NOTICE:1、肝功能受损时，避免使用经肝脏代谢的药物2、肾功能受损失，可酌情减量，延长用药间隔4、超适应症1WHO基本药物和医政部主任Quick博士:中国1/2儿童出现咳嗽、流涕症状就使用抗生素，其中真正使用者仅需25%;2年幼儿CAP50％由病毒病原引起，年长儿常由细菌、肺炎支原体(MP)感染所致;呼吸道合胞病毒(RSV)是引起CAP的首位病毒病原，其次是副流感病毒I型、Ⅱ型、Ⅲ型和流感病毒A型、B型。儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修订)(下)PK/PDvs适应症一般情况：xx男14岁体重：42kg诊断：腹痛（胆囊炎）医嘱：头孢地嗪2.0givgttqd说明书适应症：上下泌尿道感染，下呼吸道感染，淋病等药动学提示：该药可进入腹水、胆汁、脑脊液、肺及其它盆腔组织，在体内不被代谢，胆汁中浓度甚高。5、超禁忌症用药安全性前车之鉴：一般情况：xx男9天体重：2.6kg诊断：新生儿高胆红素血症医嘱：头孢曲松结果：治疗的第三天上午8：30，患儿出现发热、呼吸急促，12:55患儿呼吸停止，抢救无效。头孢曲松说明书中明确提示：头孢曲松可将胆红素从血清白蛋白上置换下来，患有高胆红素血症的新生儿（尤其是早产儿）可发展成核黄疸，应慎用或避免使用6、“超用药人群”安全性探讨?抗菌药物不良反应发生机制氯霉素灰婴综合征肝酶不足，氯霉素与其结合减少，肾功能排泄差磺胺药脑性核黄疸磺胺药替代胆红素与蛋白结合位置喹诺酮类软骨损害（动物）不明四环素类齿及骨骼发育不良，牙齿黄染药物与钙络合沉积在牙齿和骨骼中氨基糖苷类肾、耳毒性肾清除能力差，有遗传因素、药物浓度等个体差异大万古霉素肾、耳毒性同氨基糖苷类磺胺药及呋喃类溶血性贫血新生儿红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶2015版抗菌药物临床应用指导原则探讨1：氨基糖苷类耳毒性位于线粒体DNA（mtDNA）12SrRNA高度保守的解码区的同质性的A1555G和C1494T突变与耳聋相关,这两个基因突变导致很多患者氨基糖甙类抗生素中毒性耳聋氨基糖苷类：临床有明确指针且又无其它毒性低的抗菌药物可供选择时，方可选用该类药物，并在治疗过程中严密观察不良反应，有条件者应进行血药浓度监测，根据其结果个体化给药。探讨2：喹诺酮类药物在儿科的使用？KarismaPatel,PharmD1,3andJenniferL.Goldman,MD,MS2,3,4SafetyConcernsSurroundingQuinoloneUseinChildrenTheJournalofClinicalPharmacology2016,56(9)1060–1075C2016,TheAmericanCollegeofClinicalPharmacologyDOI:10.1002/jcph.715FDA批准的状况：1、环丙沙星用于吸入性炭疽杆菌感染、复杂性尿路感染；2、左氧氟沙星：吸入性炭疽杆菌感染环丙沙星在儿童应用中安全性系统评价结论:使用环丙沙星会引发肌肉骨骼不良事件的发生。这些肌肉骨骼不良事件经过治疗后都是可逆的，需权衡利弊。氟喹诺酮类可以推荐使用：复杂性尿路感染慢性化脓性中耳炎或外耳道炎（铜绿假单胞菌）多重耐药肺炎链球菌感染急性或慢性骨髓炎（铜绿假单胞菌、多重耐药G-菌）耐沙门菌、志贺菌、霍乱弧菌、弯曲菌引起的胃肠道感染肺部囊性纤维化肺部感染分枝杆菌感染耐药结核病REDBOOK2015-REPORTOFTHECOMMITTEEONINFECTIOUSDISEASES探讨3：万古霉素在儿科应用中的肾毒性Serumvancomycintroughconcentrations(lowerthan15mg/Lor15–20mg/L)werenotassociatedwithincreasedriskofnephrotoxicity.Nephrotoxicitywasassociatedwithcombinationtherapywithvancomycinandotherpotentiallynephrotoxicagents.结论：万古霉素肾毒性与谷浓度高低无关；而是与有潜在肾毒性的药物合用有关。DOI:10.1002/phar.1552View/savecitation抗菌药物PK/PD优化给药方案时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、