益生菌与肝性脑病

益生菌与肝性脑病新疆营养研究所HE发病率高[1-2]亚临床HE(MHE):51.3%(国外:60%-80%)临床HE(HE)：30%~45%(肝硬化住院患者)HE预后差[2]1年生存率42%，3年生存率23%肝性脑病(HepaticEncephalopathy,HE)[1]徐传涛等.肝脏2009;14(2):155-157[2]PoordadFF.AlimentPharmacolTher.2005;25(Suppl.1):3-9肠腔菌群紊乱肠源性氨生成↑↑肠源性毒素↑↑碱性肠腔环境(pH6.5)脑功能障碍血氨干扰能量代谢破坏中枢神经递质平衡内毒素引起炎症反应，脑细胞水肿细菌内毒素(LPS)氨、硫醇、吲哚解毒功能肝硬化肠壁通透性↑↑全身炎症反应我国临床肝性脑病药物治疗现状口服不吸收双糖乳果糖一线治疗药口服不吸收抗生素第二三代头孢加重肠道菌群紊乱甲硝唑加重肠道菌群紊乱喹诺酮类加重肠道菌群紊乱利福昔明乳果糖+抗生素是临床治疗MHE常用药抗生素后不同肠菌属恢复不同，导致耐药菌发生Source:YoungVB,etal.JournalofClinicalMicrobiology2004;March:1203-1206受试者连续7天接受阿莫西林-克拉维酸治疗并发生AAD，分别在服用抗生素前24小时、服用后第4天，以及停用抗生素2周(抗生素首次服药后第24天)取受试者粪便测定主要菌属含量抗生素引起菌群紊乱导致耐药菌出现试验设计：前瞻性、随机双盲对照试验用药方案：接收杀灭Hp三联抗生素治疗的患者(n=155)对照组(n=79)：三联抗生素1-7天益生菌组(n=76):三联抗生素1-7天+益生菌制剂1-21天检查项目肠道菌群计数：入组前、第1天、第7天、第35天耐药菌株监测：①阿莫西林耐药肠球菌；②卡拉霉素耐药肠球菌PlummerSF,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2005;26:69-74国际抗微生物制剂(IF=3.032,2010)备注：1、三联抗生素：阿莫西林(1g,bid)+卡拉霉素(500mg,bid)+兰索拉唑(30mg,bid)，连续口服7天2、益生菌制剂：嗜酸乳酸杆菌CUL60/CUL21+双歧杆菌(2.5*1010cfu/天)益生菌对抗生素治疗后肠道菌群的保护作用益生菌预防耐药肠球菌出现PlummerSF,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2005;26:69-74两组抗生素治疗后粪便出现耐药肠球菌受试者例数阿莫西林(μg/ml)耐药例数与治疗前比较的P值对照组4.0130.0498.0120.03516.0100.012益生菌组4.09N.S.8.011N.S.16.06N.S.克拉霉素(μg/ml)耐药例数与治疗前比较的P值对照组0.5170.0011.0200.001益生菌组0.57N.S.1.0140.013备注：以阿莫西林抑制肠球菌MIC8μg/ml、卡拉霉素抑制肠球菌MIC1μg/ml作为抗生素耐药判断标准N.S.与抗生素治疗前比较无显著性差异155例血清学和病理学诊断的Hp阳性、并接受7天三联抗生素治疗的患者随机分两组，对照组(n=79)只接受三联抗生素治疗，益生菌组(n=76)三联抗生素+口服益生菌制剂(嗜酸乳酸杆菌+双歧杆菌，2.5*1010cfu/天)，分别在入组前，抗生素第1天和35天测定耐药肠球菌的受试者数中华肝病专家2009年共识首次提出“益生菌制剂阻断肠源性氨和毒性物质产生及吸收”中华实验和临床感染病杂志2009;3(4):449-473调节肠道菌群结构，抑制产氨、产尿素酶细菌的生长减少肠源性氨和毒性物质产生和吸收中华医学会肝性脑病组专家推荐HE病因治疗药物药物一、减少肠源性氨和其他毒性物质的生成和吸收酸化肠腔环境，降低肠道pH值，抑制肠道细菌生长不吸收糖乳果糖益生菌制剂①双歧三联活菌制剂；②乳酸杆菌+粪链球菌四联活菌制剂；③地衣芽孢杆菌抗菌药物利福昔明二、促进氨代谢、拮抗假性神经递质、改善氨基酸平衡降血氨药物门冬氨酸-鸟氨酸拮抗假性神经递质氟马西尼改善氨基酸平衡支链氨基酸治疗战略2009年肝性脑病专家共识推荐的HE病因治疗药中华实验和临床感染病杂志2009;3(4):449-4732003年首次提出益生菌治疗肝性脑病假设Source:SolgaSF.MedicalHypotheses2003;61(2):307-313临床常用HE病因治疗药与益生菌比较乳果糖肠道抗生素益生菌改善肠道菌群，减少氨产生√√√降低肠腔pH值，减少氨吸收√√降低肠道通透性√√抑制肝脏炎症反应√减少其它肠源性毒物吸收√医学假说(IF=1.416,2009)益生菌可有效治疗肝性脑病益生菌改善肝硬化合并HE症状疗效显著年份适应症样本量服药期试验设计主要菌株主要结果2004肝硬化+MHE551月RCT乳酸杆菌+发酵纤维素改善MHE粪便菌群结构(P0.05)2007肝硬化+MHE603月RDCT双歧杆菌+寡聚糖降低血氨，改善大脑功能(P0.05)2008肝硬化+HE1051月RCT酪酸梭菌+乳球菌+乳杆菌降低血氨、血内毒素；改善肝功能、大脑功能(均P0.05)2008肝硬化+MHE252月RCT保加利亚乳酸杆菌+嗜热链球菌改善大脑功能(P0.05)2010肝硬化+HE1251月RDCT双歧杆菌+寡聚糖改善HE症状，降低血氨疗效优于乳果糖(均P0.05)已发表的益生菌治疗肝硬化合并脑病临床试验备注：RCT：随机对照临床试验；RDCT：随机双盲对照临床试验双歧杆菌治疗稳定期HE的随机双盲对照试验欧洲消化肝病学杂志(IF=1.66,2009)MalaguarneraM,etal.EuropeanJournalofGastroenterology&Hepatology2010;22:199-206试验设计：前瞻性、随机双盲、平行对照临床试验研究对象：非急性期HE患者(N=125,84%源自乙肝和丙肝)对照组(n=62)：乳果糖治疗组(n=63)：双歧杆菌+寡聚糖，服用1个月观察指标：①血氨；②大脑功能双歧杆菌联合寡聚糖改善HE血氨显著优于乳果糖79.250.287.480.186.660.671.761.466.261.476.769.1455565758595基线30天60天HE1-双歧杆菌+FOS(n=31)HE2-双歧杆菌+FOS(n=31)HE1-乳果糖(n=31)HE2-乳果糖(n=32)**MalaguarneraM,etal.EuropeanJournalofGastroenterology&Hepatology2010;22:199-206125例慢性肝病确诊HE患者随机分成两组，一组(对照组)给予乳果糖，另一组(处理组)给予双歧杆菌+寡聚糖，连续服用60天，分别在服药前、服药30天、60天测定患者血氨和大脑功能指标，两组患者根据West-Harven量表分成HE1(轻度)和HE2(中度)两个亚层血氨(mmol/L)两组HE患者血氨浓度变化曲线*P0.001,与乳果糖比较HE1：轻度肝性脑病HE2：中度肝性脑病---SDTM显示，改善HE脑功能显著优于乳果糖28.437.824.132.128.724.434.227.9343229.126.22025303540基线30天60天HE1-双歧杆菌+FOS(n=31)HE2-双歧杆菌+FOS(n=31)HE1-乳果糖(n=31)HE2-乳果糖(n=32)**MalaguarneraM,etal.EuropeanJournalofGastroenterology&Hepatology2010;22:199-206125例慢性肝病确诊HE患者随机分成两组，一组(对照组)给予乳果糖，另一组(处理组)给予双歧杆菌+寡聚糖，连续服用60天，分别在服药前、服药30天、60天测定患者血氨和大脑功能指标，两组患者根据West-Harven量表分成HE1(轻度)和HE2(中度)两个亚层得分HE患者脑功能(SDTM,符号数字测验)变化*P0.001,与乳果糖比较**HE1：轻度肝性脑病HE2：中度肝性脑病含酪酸梭菌制剂治疗肝硬化HE的临床试验试验设计：随机对照临床试验研究对象：肝硬化合并肝性脑病患者(N=105)试验方案：乳果糖组(n=35)：乳果糖30-60ml/日，连续服用30天益生菌组(n=35)：益生菌1粒,tid连续服用30天乳果糖+益生菌组(n=35)：乳果糖(30-60ml/日)+益生菌(1粒，tid)，连续1个月观察指标：脑功能、静脉血氨、肝功能欧洲消化肝病杂志(IF=1.662,2010)Source:SharmaP,etal.EurJGastroenterolHepatol2008;20:506-511研究用益生菌制剂：酪酸梭菌+粪链球菌+乳球菌益生菌制剂显著降低肝硬化MHE患者门静脉血氨浓度Source:SharmaP,etal.EurJGastroenterolHepatol2008;20:506-511122例肝硬化轻微脑病(MHE)患者随机分成3组，乳果糖组(n=31)每天服用30-60ml乳果糖；益生菌组(n=31)服用益生菌制剂(1粒,tid,酪酸梭菌+粪链球菌+乳球菌)；益生菌+乳果糖组(n=30)每天按上述两组剂量服用，连续治疗1个月，观察门静脉血氨、肝功能指标、大脑功能评分三组肝硬化患者治疗前后门静脉血胺浓度变化102.3108.296.369.375.768.75060708090100110120乳果糖组(n=35)益生菌组(n=35)乳果糖+益生菌组(n=35)治疗前治疗后(μmol/L)P0.001P0.001P0.001服用1个月益生菌改善肝硬化轻微脑病的大脑功能Source:SharmaP,etal.EurJGastroenterolHepatol2008;20:506-511220例肝硬化轻微脑病(MHE)患者随机分成3组，乳果糖组(n=31)每天服用30-60ml乳果糖；益生菌组(n=31)服用益生菌制剂(1粒,tid,适怡，酪酸梭菌+粪链球菌+乳球菌)；益生菌+乳果糖组(n=30)每天按上述两组剂量服用，连续治疗1个月，观察门静脉血氨、肝功能指标、大脑功能评分三组肝硬化患者治疗前后j大脑功能状态评分神经-精神功能血氨浓度---同时，肝功能指标显著好转(ALT+AST)102108966976695060708090100110120乳果糖益生菌乳果糖+益生菌治疗前治疗后Source:SharmaP,etal.EurJGastroenterolHepatol2008;20:506-511220例肝硬化轻微脑病(MHE)患者随机分成3组，乳果糖组(n=31)每天服用30-60ml乳果糖；益生菌组(n=31)服用益生菌制剂(1粒,tid,酪酸梭菌+粪链球菌+乳球菌)；益生菌+乳果糖组(n=30)每天按上述两组剂量服用，连续治疗1个月，观察门静脉血氨、肝功能指标、大脑功能评分血清ALT浓度变化(IU/L)576452374038303540455055606570乳果糖益生菌乳果糖+益生菌治疗前治疗后血清AST浓度变化P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05(IU/L)---同时，显著改善肝功指标(血胆红素+白蛋白)2.01.92.21.31.61.911.522.5乳果糖益生菌乳果糖+益生菌治疗前治疗后Source:SharmaP,etal.EurJGastroenterolHepatol2008;20:506-511220例肝硬化轻微脑病(MHE)患者随机分成3组，乳果糖组(n=31)每天服用30-60ml乳果糖；益生菌组(n=31)服用益生菌制剂(1粒,tid,适怡，酪酸梭菌+粪链球菌+乳球菌)；益生菌+乳果糖组(n=30)每天按上述两组剂量服用，连续治疗1个月，观察门静脉血氨、肝功能指标、大脑