脑卒中、心肌梗死等恶性心脑血管事件后人血浆脂蛋白相关磷脂酶A2(LP-PLA2)的变化及其临床意义

脑卒中、心肌梗死等恶性心脑血管事件后人血浆脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）的变化及其临床意义（文献汇编）北京热景生物技术有限公司编者按：人血浆脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associatedphospholipaseA2，Lp-PLA2）是新近出现的一种具有强烈促炎症作用的生物学标记物，可作为反映动脉粥样硬化斑块炎症及血栓形成事件的高度准确的独立风险因子，同时还可作为一种急性动脉粥样硬化性血栓复发事件高风险患者的准确风险评估标志物。脑卒中和心肌梗死后，LP-PLA2水平的变化与心脑恶性事件的结局直接相关，本专题收录国际权威期刊研究的3篇LP-PLA2在脑卒中和心肌梗死后变化的文献。研究认为，在脑卒中和心肌梗死后，LP-PLA2含量急剧下降，如果含量高于正常值，预示复发和发生不良心血管事件的风险增加。现将3篇文献的内容简介如下：美国心脏病协会期刊《脑卒中》杂志报道，脑卒中和心肌梗死后，hsCRP急剧上升，而LP-PLA2的含量和活性水平急剧下降。低密度脂蛋白水平在心梗后也会下降，脑卒中后也有较小程度上的下降。Lp-PLA2含量与低密度脂蛋白的变化类似［1］。因此，临床发生心脑血管恶性事件的患者Lp-PLA2的含量并非均高于正常值。另一方面，脑卒中、冠心病发生后Lp-PLA2含量水平较高（高于正常值），则预示复发和发生不良心血管事件的风险增加。研究显示：Lp-PLA2浓度最高四分位患者相较于浓度最低四分位患者，中风复发的风险增大（校正风险率，2.08；95%CI，1.04-4.18），中风复发、心梗、血管性死亡并发事件发生的风险增大（校正风险率，1.86；95%CI，1.01-3.42）。Lp-PLA2与缺血性中风预后相关，是中风复发风险的一种强预测因子［2］。稳定性冠心病患者心血管死亡、MI、冠脉重建术、UA住院或中风交叉的累计发病率随Lp-PLA2水平上升而明显逐步升高的趋势；Lp-PLA2与心血管死亡、MI、冠脉重建术、UA住院或中风复合终末事件风险显著相关；在稳定性CAD中，Lp-PLA2水平升高是独立于传统临床风险因子和hs-CRP的非致命性不良心血管疾病的显著性预测因子［3］。High-SensitivityC-ReactiveProteinandLipoprotein-AssociatedPhospholipaseA2StabilityBeforeandAfterStrokeandMyocardialInfarction脑卒中和心肌梗死前后超敏C-反应蛋白和脂蛋白相关磷脂酶A2的变化MitchellS.V.Elkind,医学博士、理学硕士;VladimirLeon,学士;YeseonP.Moon,理学硕士;MyungheeC.Paik,哲学博士;RalphL.Sacco,医学博士，理学硕士纽约哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院(M.C.P.)神经学、内科医生和外科医生学院(M.S.V.E.,V.L.Y.P.M.)和生物统计学；及佛罗里达州迈阿密市迈阿密大学米勒医学院(R.L.S.)神经系。美国心脏协会期刊美国心脏协会｜美国脑卒中协会脑卒中和心肌梗死前后超敏C-反应蛋白和脂蛋白相关磷脂酶A2的变化摘要：背景和目的：超敏C-反应蛋白（hsCRP）和脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）被认为是全身性炎症反应以及心肌梗死（MI）和脑卒中风险的生物标记物。然而，关于这些标记物随时间的变化目前知之甚少，尤其是急性心血管事件前后这些标记物水平的影响。方法：在4年时间内，从北曼哈顿研究（NOMAS）中采集了52例未患脑卒中受试者的血清样本，并采用标准技术测定了其血清hsCRP和Lp-PLA2的质量和活性水平。需要时进行水平的对数变换以稳定方差。分别采用未经校正的以及经人口统计学和其他风险因素校正的随机效应模型对标志物水平随时间的变化进行了评估。此外，本研究还从37例起初未患脑卒中患者（n=17例）和心肌梗死患者（n=20例）获得了受试者的血清样品，用以心血管事件之前和之后（中位数为5天，范围为2至40天）的检测。采用非参数检验对心血管事件前后的标记物水平进行了比较。结果：随着时间变化，hsCRP的含量和Lp-PLA2的活性水平保持稳定，但Lp-PLA2的含量平均每年减少5%（p=0.0015），采用公认的阈值来定义Lp-PLA2的含量风险级别，Lp-PLA2的含量并未随时间而显著变化。脑卒中和心肌梗死后hsCRP水平升高（脑卒中前hsCRP中位数值为2.2mg/L，脑卒中后为6.5mg/L，p=0.0067；心肌梗死前hsCRP中位数值为2.5mg/L，心肌梗死后中位数值为13.5mg/L，p0.0001）。在脑卒中和心肌梗死发生后，Lp-PLA2的含量和活性水平均显著下降（其中对于Lp-PLA2含量，从脑卒中前的中位数值210.0ng/mL降低到脑卒中后的169.4ng/mL，p=0.0348；从心肌梗死前的233.0ng/mL降低到心肌梗死后的153.9ng/mL，p0.0001）。结论：随时间的变化，Lp-PLA2的含量水平略微下降，但hsCRP和Lp-PLA2的活性保持稳定。脑卒中和心梗后，hsCRP水平急剧升高而Lp-PLA2的含量和活性水平急剧降低。结果显示脑卒中和心肌梗死发作后立即进行的hsCRP和LP-PLA2检测不能反映脑卒中和心肌梗死发作前的水平。（脑卒中，2009;40:3233-3237）关键词：■C-反应蛋白；■生物标记物；■炎症；■缺血性脑卒中；■心肌梗死系统性炎症反应生物标记物，包括超敏C-反应蛋白（hsCRP）和脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2），可用于预测心肌梗死（MI），以及脑卒中（可能）的初发和复发的风险。有研究结果表明，健康人体内hsCRP的水平在不同次就诊之间可能存在差异，这表明该检测的使用受到限制。然而，关于在以多种族人群为基础的队列中hsCRP的稳定性，数据相对较少，而关于Lp-PLA2随时间变化的研究数据更少。缺血性事件发生后，为了预测次级风险的炎症生物标记物测量，亦可能受到缺血性事件本身对生物标志物的影响所限制。例如，在北曼哈顿研究（NOMAS)中，发生脑卒中后立即测定hsCRP水平，显示其水平与脑卒中的严重程度相关，且在相同人群中，脑卒中患者比未患脑卒中人群的hsCRP水平高。hsCRP与死亡率相关，但与脑卒中复发或其他心血管事件不相关。然而，Lp-PLA2水平与脑卒中的严重程度不相关，并可用于预测继发的心血管事件，包括脑卒中复发。然而，在心血管事件发生前后，同一个体体内的这些生物标记物水平是否变化仍是未知的。在以前的前瞻性队列研究中，我们已经获得许多因急性心肌梗死和脑卒中住院受试者的数据，因此我们能够比较心血管事件发生前以及发生后时这些生物标志物的水平。我们假设：（1）数年内，在无心血管事件的个体体内进行重复测量，这些生物标志物的水平保持稳定，以及（2）急性心血管事件可导致这些生物标记物水平的变化。方法受试者的选择和评估在北曼哈顿的研究中，其中一项为多种族城市人口中以人群为基础的前瞻性队列。受试者的招募、评估和随访方法参见上述。简而言之，通过随机抽样确认了未患脑卒中的受试者。受试者选择标准为无脑卒中病史，年龄≥40岁，且在曼哈顿北部的居住时间≥3个月。基线评估包括改编自美国疾病控制和预防中心行为风险因素监测系统的问题对病史进行确定、神经系统检查以及关于饮食和饮酒的调查问卷。高血压病史定义为有高血压病史或抗高血压药物用药史，糖尿病定义为空腹血糖水平≥126mg/dL，或患者自述有胰岛素或口服降糖药用药史8。该队列研究每年通过电话访问和当地医院监测跟进脑卒中、心肌梗死和死亡情况。每年10%的患者回医院复诊。52例受试者每隔4年采集血清样本，并测定血清hsCRP和Lp-PLA2的含量和活性水平。此外，本研究中获得了37例从未患脑卒中患者（n=17例）和心肌梗死患者（n=20例）的血清样品，用以检测心血管事件之前和之后（中位天数为5天，范围为2至40天）标记物的水平。该研究由哥伦比亚大学医学中心（CUMC）伦理审查委员会批准，所有患者均签署了知情同意书。生物标志物的测定在患者就诊或住院治疗时，由经过专业培训的抽血师采集血样于5mL血清离心管中，在3000g下离心15分钟，然后分装于2mL的微量离心管中。然后将血清样本置于-80℃保存备测。采用酶联免疫测定法（Biocheck公司）11.12对血清样品中的hsCRP进行测定。采用之前文章中所述的基于微孔板的酶联免疫吸附（PLAC分析，diaDexus公司）法测定Lp-PLA2含量浓度。采用比色法测定LpPLA2的活性（diaDexus公司）。在diaDexus公司中心实验室进行分析。实验室工作人员对所有病人的临床资料和治疗效果均未知。统计分析对hsCRP、Lp-PLA2的含量和Lp-PLA2活性的平均值和标准偏差进行计算。为稳定方差，分析之前对标志物的水平进行对数转换。分别采用未经校正的和经人口统计学及其他危险因素，包括低密度脂蛋白（LDL）和白细胞计数等因素校正的随机效应模型对标志物水平随时间的变化进行评估。降血脂药物的使用和标志物水平随时间变化的相互作用也考虑在内，以确定使用此类药物对标志物水平可能的影响。采用非参数检验（符号秩检验）对脑卒中或心肌梗死发作之前和之后的标志物水平进行比较。第一类误差设置为0.05。采用SAS8.2版（SAS软件研究所）进行统计分析。结果无心血管事件发生的受试者中生物标记物水平随时间的序列测量值表1为用于本研究分析的52个受试者4年重复测量的人口统计学和心血管疾病风险因素资料的基线值。图1为在每年的间隔内生物标志物粗略测量值的统计盒型图。表2是随时间变化未经校正和经人口统计学及其他危险因素校正的生物标志物水平测量值对数转换的结果。没有证据表明hsCRP水平和Lp-PLA2活性水平有随时间变化的趋势。随着时间的变化，Lp-PLA2含量水平有小幅下降（每年下降5%，经其他危险因素校正后的p=0.0041）。有边际的证据（p=0.0681）表明随访期间使用降脂药物与标记物水平有相互作用，结果显示在那些使用此类药物的患者中Lp-PLA2的含量有较大的下降。对于那些使用此类药物的患者，Lp-PLA2的含量随时间变化有较大的下降（每年下降8%，p=0.0009），而在那些未使用此类药物的患者中，未见Lp-PLA2的含量随时间变化有较大的下降（每年下降3%，p=0.0655）。使用降血脂药物对于hsCRP未见有相互作用。由于先前的研究中将Lp-PLA2的含量水平用二分法分为高度（235ng/mL），低到中度（235ng/mL）的风险类别，故本研究采用额外的分析是为了确定在随访过程中的风险类别是否发生变化。随时间的变化，风险类别未见显著变化（p=0.23）。使用较新的二分法（高风险≥200ng/mL14，低到中度风险200ng/mL），在Lp-PLA2的含量≥200ng/mL的患者中，有Lp-PLA2含量成比例逐年表1未患脑卒中受试者的基线值特征受试者例数（n）52年龄，岁（均数±标准差）70.5±9.9男性受试者例数，n（百分数）16（30.8%）种族-族裔，例数n（百分数）非西班牙裔白种人23（44.2%）非西班牙裔黑种人14（26.9%）西班牙裔15（28.9%）有高血压病史的患者，例数n（百分数）42（80.8%）当前吸烟的患者，例数n（百分数）8（15.4%）有糖尿病病史的患者，例数n（百分数）7（13.5%）有冠状动脉疾病病史的患者，例数n（百分数）14（26.9%）hsCRP水平，mg/L（中位数）1.09Lp-PLA2水平（均数±标准差）含量，ng/mL268.8±99.8活性水平，nmol/min/mL149.5±29.8下降的证据（校正优势比=0.70，P=0.01）。在服用降血脂药物的受试者中，风险因素的变化有显著意义（校正优势比=0.59，p=0.0189），而在未服用降血脂药物的患者中，风险因素变化不明显（校正优势比=0.77，p=0.0694