心脏毒性-乳腺癌用药的担忧-中国医学科学院肿瘤医院-徐兵河

心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河脉络重视心脏毒性的重要性几种常用药物心脏毒性的特点监测心脏毒性的指标和手段Circulation.1993;88:107–115.心衰患者存活率尚不如蒽环药物治疗的转移性乳腺癌00.10.20.30.40.50.60.70.80.9曲妥单抗+蒽环药物蒽环药物CHF诊断后1年存活率CHF比肿瘤还要可怕0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%乳腺癌大肠癌CHF原位癌局部转移远处转移男性女性诊断后5年存活率肿瘤长期存活者存在的问题心脏原因引起的死亡率增高8.2倍长期存活的患者发生心衰的风险性高15倍,心血管疾病发生风险高10倍N.Engl.J.Med.(2006)355(15):1572-1582.蒽环类药物曲妥单抗紫杉烷类乳腺科常用的具有心脏毒性的药物蒽环类药物柔红霉素（DNR）去甲氧柔红霉素（IDA）盐酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂质体阿霉素脂质体柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素蒽环类药物的作用机制嵌入DNA碱基对之间，干扰转录抑制DNA多聚酶Ⅰ抑制拓扑异构酶Ⅱ——抑制DNA和RNA合成产生氧自由基———与心脏毒性相关蒽环类药物心脏毒性特点心脏毒性类型发病时间临床表现急性开始几天-几周心电图变化(ST,QT)心律失常慢性几周-几月剂量相关,慢性充血性心力衰竭后遗症几年药物累积剂量和用药次数相关的心力衰竭,传导障碍,延迟的心功能障碍远期心脏毒性不容忽视特点1：要重视晚期心脏毒性给予蒽环早期即产生心脏毒性蒽环类药物治疗后前几年中超过50%患者发生左心室结构和功能亚临床变异,如后负荷增加或收缩能力下降.大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害,而且随着时间的延长损害越明显。N.Engl.J.Med.(1991)324(12):808-815.J.Clin.Oncol.(2005)23(12):2629-2636.心脏毒性不是累积到一定剂量才会出现低剂量蒽环药物也可引起长期心脏风险，原因是不同人对蒽环类药物的易感性不同.因此实际上并没有一个绝对的安全剂量病人对蒽环类毒性的易感性不同可能与代谢蒽环类药物有关的基因在患者中是不同的有关（有的患者即使不给予任何心脏保护剂ADM达到1000mg/m2也没有症状，而有的患者EPI仅仅40mg/m2就出现了明显的心衰）Crit.Rev.Oncol/Hematol.(2005)54(3):171-196.晚期心脏毒性也与第一针蒽环有关随访时间越久发现的晚期心脏毒性越强患者对蒽环药物第一针的反应决定其晚期心脏毒性的大小。累积性的应激或损伤可以解释蒽环类药物诱导出现的晚期心脏毒性.Circulation(1997)96:2641-2648.0123456789051015202530存活年心脏事件发生风险JCO,1996:14(12)12-31生存愈久心脏毒性表现愈明显关注心脏毒性，不要忽视儿童群体儿童患者更应关注晚期心脏毒性（存活周期长，心脏容易受损）J.Clin.Oncol.(2005)23(12):2629-2636.心肌细胞凋亡心室壁逐渐变薄心肌逐渐变厚生长肥厚和扩张型心肌病成年后高风险人群预防心脏毒性更有必要年龄：14y,70y恶性肿瘤浸润心包胸部放射线照射合并应用其它心脏毒性药物如曲妥单抗和PTX,TXT等非-美州后裔,女性和21三体.其它还包括高血压,缺血,心肌及心瓣膜病,药物高敏性以及与糖尿病,肥胖,肾功能衰竭,肺疾病,内分泌疾病和电介质﹑代谢紊乱,败血症,感染及妊娠共同发病的.蒽环类药物心脏毒性发生机制心脏具有易感性需要高能量维持高线粒体密度-自由基产生的地方高心磷脂浓度—自由基容易与之结合缺乏抗氧化酶如SOD酶和谷胱甘肽酶等ATP、GTP生成↓干扰Ca++转运膜结构改变酶活性改变自由基→线粒体损伤→自由基是心脏损伤的罪魁祸首自由铁离子让自由基产生如虎添翼蒽环类自由基（·OH）线粒体损伤Fe3+蒽环类Fe3+Fe3+蒽环类线粒体细胞浆启动凋亡信号坏死紫杉醇多西紫杉醇紫杉烷类药物心律失常无症状心动过缓，心脏骤停，心房和心室过速心肌缺血心肌梗死发生在有心脏基础疾患和电解质紊乱的病人JCO1991,9:1704-1712CancerRes1993,53:523-527紫杉醇心脏毒性特点多西他赛心脏毒性特点传导障碍心血管塌陷心绞痛JCO1991,9:1704-1712CancerRes1993,53:523-527紫杉类与蒽环类合用增加了心脏毒性紫杉醇改变了蒽环药物的代谢动力学,因此增加了蒽环的心脏毒性合并蒽环药物的时候蒽环药物安全累积剂量要降低ADM不能超过360mg/m2,且需要先给与ADMEPI不能超过990mg/m2ClinCancerRes2002;8:3360-8；JClinOncol1999;17:3596-602IntJCancer2001;93:139-141多西他赛合并蒽环类药物多西他赛并没有改变蒽环药物的药代动力学特征，没有明显的证据证明多西他赛增加蒽环类药物相关性的心肌病的发生曲妥单抗的心脏毒性曲妥单抗的药理和作用机制重组的DNA源性的选择性绑定在HER2蛋白的细胞外部分的人类单克隆抗体通过抑制HER2蛋白而阻断了与肿瘤细胞增殖相关的信号传导通路曲妥单抗的心毒作用机制免疫介导的心肌细胞的毁坏药物相关的非心脏副作用的间接作用※HER2信号的缺乏1:交联HER2-HER3,激活内部酪氨酸激酶导致受体的内吞噬作用，从而阻止了心脏的发育信号2:激活了线粒体凋亡途径以及caspase途径，从而导致心肌细胞的凋亡HER2基因对心脏的正作用HER2对心室肌和心瓣膜的生长是必需的敲除HER2基因的心肌细胞会发展成严重的扩张型心肌病Nature1995;378:386-90.ProcNatlAcadSciUSA2002;99:8880-5.危险因素年龄合并应用蒽环药物的治疗而高血压和接受过放疗却不是危险因素对于发生CHF的患者经过合适的治疗后并不需要停药70-80%的心脏毒性是有症状的与蒽环药物不同，曲妥不能引起心肌病的发生Breastcancerrestreat2001,69:75JCO2004,22:322-329与蒽环相比，曲妥单抗的心脏毒性较轻微曲妥单抗与蒽环合用增加心脏毒性HER2敲除的小鼠更容易受到ADM诱导而发生心衰ADM可以诱导心肌纤维的重排,而这种重排可以由于给予曲妥单抗而增高。多重合用心脏毒性更大蒽环+曲妥=8%Cyc+曲妥=8%蒽环+紫杉醇+曲妥=13%蒽环+Cyc+曲妥=27%合用后也提高了治疗效果转移乳腺癌单纯化疗的存活期为20.3个月，合并应用曲妥后提高到25.1个月有效率从32%提高到合用后的50%NEMJ2001,344:783-792应用LVEF为主要指标检测的心脏毒性定义①充血性心力衰竭(CHF)的临床体征②静止的左心室射血分数降低到≤45%③静止的左心室射血分数低于基线≥20%检测手段认识心脏毒性的水平检测手段[身体检查／ECG[超声心动图：fractionalshortening,FS[放射性核素检查（MUGA)：LVEF[心肌活检:最可靠[血清标记物—TNT,TNI,ANP,BNP[试用新方法：PET,31p磁共振[放射标记左心射血分数（LVEF）MUGA可以预测LVEF的变化，但是并不能预测CHF的发生和严重性。静息LVEF不能反映出心脏功能的变化。心脏超声和MUGA应用LVEF为主要指标检测的心脏毒性定义①充血性心力衰竭(CHF)的临床体征②静止的左心室射血分数降低到≤45%③静止的左心室射血分数低于基线≥20%心内膜活检蒽环：心肌纤维丢失，血浆空泡化，肌浆网扩张，坏死心肌活检准确但是不容易操作，且如果活检标本不是受损部位容易干扰对心脏毒性的判断发生CHF的患者心肌活检有可能也是正常的AmJCardiol1983;51:1167-74肌钙蛋白是肌肉收缩的一种调节蛋白，由3个亚单位T、I、C组成。价格低非侵入性，容易做系列检查不需要住院观察Circulation1997;96(8):2641-8有可能发展为最有潜力的监测蒽环药物引起心脏损伤尤其是早期损伤的指标血清标志物：心肌钙蛋白T（TnT)一项研究7例患者中第一次给ADM后有4例出现TnT的升高，在接续治疗中剩下的3例有2例出现TnT增高。TnT具有蒽环药物心脏损伤相对特异性，对其它化疗药物引起的心脏损伤不敏感Circulation1997;96(8):2641-8给予ADM后90%以上患者出现TNT增高提高程度与LV功能障碍有关，高水平的TnT有更薄的心室和更为扩张的心肌TNT与儿童的心脏损害的严重性有关Circulation96:2641-2648,1997CancerChemotherPharmacol48:297-304,2001TNT可预测心脏形态学改变TnT也有其缺点急性线粒体损伤和细胞因子相关的心肌损伤可以降低LV的功能，心超检测阳性，而TnT却没有变化；对自由基引起的或心肌炎引起的心脏损伤TnT最敏感。PediatrDrugs2005;7(3):187-202蒽环药物的主要机制身体检查：CHF，心律失常心脏超声，MUGA：LVEFTNT:＞0.01ng/mlCancer1983;52(1):51-600%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%身体检查心脏超声MUGA心肌活检TNTTNT检测敏感度不亚于心肌活检TnI心肌钙蛋白I可以预测LVEF的下降水平TNI在给与高剂量的化疗药物后很快提高，对于处在高风险的病人发生心脏毒性有很好的预测作用AnnOncol13:710-715,2002JAmCollCardiol36:517-522,2000ANP和BNPANP和BNP对于ADM发生心肌病时可以提高NP的提高一般是在LVEF发生下降以后才会出现，因此ANP和BNP的升高不能预测早期心脏毒性。MRIMRI可以检测LVEF和LV肌肉量的变化可估计蒽环药物晚期心脏毒性，却无法估计早期心脏毒性放射标记的间碘苯甲胍（肾上腺素的类似物）与损坏的心脏交感神经和累计ADM的用量相关放射标记的抗肌球蛋白抗体技术：心肌损害的时候，肌球蛋白暴露可以被检测到，心／肺比率的提高在LVEF下降前就出现了明显的变化；可以预测低剂量ADM对心脏的严重损害，敏感但不特异放射标记的心脏摄入的曲妥单抗的比率放射标记结论1：CHF危害严重，尽量杜绝治疗过程中出现的CHF；2：重视药物的早期心脏毒性，更要关注患者晚期心脏毒性，提高生存质量；3：合并应用化疗药物时提高了心脏毒性，值得重视；4：不妨应用血清TNT的变化作为监测药物心脏毒性的指标。