妇科肿瘤标志物的临床应用及进展

妇科肿瘤标志物的临床应用及进展内容肿瘤标志物的定义与用途妇科肿瘤标志物的分类与临床应用SCC与宫颈癌CA125、HE4、ROMA公式与卵巢癌小结肿瘤标志物的定义指在恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常产生和/或升高的、反映肿瘤存在和生长的一类物质。包括蛋白质、激素、酶及同工酶、多胺及癌基因产物等。存在于病人的血液、体液及组织中。肿瘤标志物的用途肿瘤的早期发现筛查诊断、良恶性鉴别与分期疗效监测预后判断复发指标妇科肿瘤标志物的分类胚胎、胎盘性标志物：如CEA、AFP、HCG、SP1(妊娠性糖蛋白)、BFP(碱性胎蛋白)糖链抗原/糖蛋白标志物：如CA125、CA19-9、CA72-4、SCCA(鳞状细胞癌抗原)、OCA(卵巢癌抗原)、OCAA(卵巢囊腺癌相关抗原)酶类标志物：如ALP、ACP、LDH激素类标志物:如雌激素、ER/PR（雌/孕激素受体）基因类标志物：如P53病毒类标志物:如HPV其它标志物CEA（癌胚抗原）CEA是临床应用最早的肿瘤标志物之一，是一非特异性的上皮性肿瘤标志物。卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌均可见血清CEA升高。CEA在卵巢上皮癌中灵敏度约10％～40％高水平的CEA主要见于黏液性细胞癌（如卵巢粘液性囊腺癌、宫颈粘液性腺癌）。AFP（甲胎蛋白）AFP是由胚胎卵黄囊及胚胎肝细胞产生的一种糖蛋白。AFP是卵巢恶性生殖细胞肿瘤敏感而特异的肿瘤标志物，特别是卵黄囊瘤及胚胎细胞癌中更高，这对于鉴别卵巢肿瘤的类型很有价值。未成熟畸胎瘤可升高。HCG（绒毛膜促性腺激素）HCG是一种糖蛋白激素，正常情况下由妊娠胎盘滋养细胞产生。正常妊娠妇女血清HCG测定呈双峰曲线，妊娠早期每两天增加1倍，妊娠10周时达到峰值，中位数一般为10万mIU/ml，于第10周到20周下降，降到峰值水平的20％，维持在这个水平，在分娩前有少量增加，分娩后1～3周降到非妊娠时的水平。HCG经研究，每产生1IUHCG需要105个滋养细胞工作一天，血清HCG浓度与肿瘤体积有很好的相关性，这种定量关系十分重要。HCG是滋养细胞肿瘤非常重要的标志物，对绒毛膜癌、卵巢原发性绒癌、胚胎癌具有特异性诊断价值，混合性生殖细胞肿瘤中也有升高。错觉HCG及错觉绒癌综合征在少数无妊娠、无滋养细胞疾病史的妇女血清中可测到持续低水平的HCG，而被误诊为绒癌接受了不必要的化疗。该现象称为错觉HCG及错觉绒癌综合征。主要原因是人体内能与动物抗体结合的异嗜性抗体的存在，造成HCG假阳性反应。研究发现约1％～3%的健康妇女血清中存在异嗜性抗体。CA125最初是以卵巢浆液性囊腺癌细胞株作为抗原所产生的单克隆抗体所识别的糖蛋白一直以来，CA125被认为是卵巢上皮癌最好的标志物，是目前研究最多且应用最广的妇科肿瘤标志物卵巢上皮癌的阳性率为75.5％是卵巢非粘液性上皮癌的重要标志物，其敏感性为80％～96.7％，特异性为75％～89％粘液性腺癌的阳性率较低，为53.8％CA125但约1%的健康妇女、3%的良性卵巢疾患、6%的其它非肿瘤情况(早孕、炎症、结核等)均可使血清CA125升高CA125尚不能作为在人群中筛查散发型卵巢癌的指标最近有研究指出，CA125是卵巢癌最重要的预后指标，尤其是在3个化疗疗程后更具意义CA19-9卵巢癌有37％～53％的阳性率CA19-9检测的敏感性因卵巢癌组织类型的不同而有区别，对非黏液性的敏感性只有27％，不如CA125，但对卵巢黏液性癌较敏感，其阳性率可达83.8％因此，CA19-9主要是对检测黏液性癌及透明细胞癌有较高敏感性临床常将CA19-9与CA125联合检测，用于卵巢癌的诊断及病情监测CA72-4CA72-4是胃肠道与卵巢肿瘤的标志物，增高见于67%卵巢癌但是正常人和良性胃肠道疾病阳性率有4%和7%左右ER/PR（雌/孕激素受体）长期的、大量的激素作用与妇科肿瘤的发生密切相关，表现为肿瘤组织上受体的增减或受体功能的丧失子宫内膜癌中受体阳性者无疾病生存时间明显长于受体阴性者孕激素受体阴性者淋巴转移几率高雌孕激素受体可作为子宫内膜癌独立的预后指标p53p53蛋白的过量表达大约可见于50％晚期卵巢癌，并且主要为浆液性、分化程度低、高组织级别的卵巢癌在子宫内膜癌中也可见p53基因突变p53蛋白染色与淋巴血管侵袭正相关HPV（人乳头瘤病毒）属于嗜上皮性病毒HPV16---与宫颈鳞癌有关HPV18---与宫颈腺癌有关SCCA（鳞状细胞癌抗原）SCC抗原最早是从子宫颈鳞癌的肝转移灶中提取的一种蛋白质SCC抗原在正常的宫颈上皮内存在，在增生性病变和鳞癌时表达明显增加，主要存在于含鳞癌成分的宫颈癌中，是目前为数不多的宫颈癌肿瘤标志物之一EGTMGuidelines欧洲肿瘤标志物专家组对宫颈癌的指南和推荐EGTM=EuropeanGrouponTumorMarkers欧洲肿瘤标志物专家组对于鳞状细胞癌，SCCisthemarkerofchoice!–Basedoncurrentlyavailableevidence,theuseofCEA,TPA,CYFRA21-1,hCG,hCGßcfforcervicalcancerisnotrecommended.SCC与宫颈癌宫颈癌概况是女性生殖道最为常见的肿瘤近年来有发病率升高，发病年轻化的特点近年来认为HPV感染是导致宫颈癌重要的病因李媛媛（1961-2002）梅艳芳（1963－2003）宫颈癌死亡率在全球范围的妇科癌症中，宫颈癌是导致死亡的主要原因发生率:493,243例/年死亡率:273,505率/年全球范围内的死亡率为55%Sources:://•宫颈癌–85%•肺癌–30%•头部及颈部癌症–90%•食道癌–50%•肛门癌–85%•皮肤癌–20%鳞状上皮细胞癌各类癌症中性质为鳞状上皮细胞癌的比例：宫颈癌的分期期别描述5年生存率0期原位癌≈100％Ⅰ期癌瘤限于宫颈Ⅰa95%Ⅰb85~90%Ⅱ期癌瘤超出宫颈但浸润未达盆壁癌瘤已累及阴道但未达下1/3Ⅱa75~80%Ⅱb65%Ⅲ期癌瘤浸润已达盆壁肿瘤累及阴道下1/3除外其他原因引起的肾盂积水或肾无功能20~40%Ⅳ期癌瘤已超出真骨盆，侵犯膀胱或直肠粘膜20~40%宫颈癌期别与SCC阳性率3.928.976.985.70102030405060708090ⅠⅡⅢⅣSources:DeBruijn,et.al.“TheClinicalValueofSquamousCellCarcinomaAntigeninCanceroftheUterineCervix.”TumorBiology19:505-516.1998.MolinaR,et.al.“CYFRA21.1inPatientswithCervicalCancer:ComparisonwithSCCandCEA.”AnticancerResearch25:1765-1772.2005.预后价值宫颈癌IB期及IIA期的患者除了淋巴结状态之外,治疗前血清SCC浓度可作为存活期的最佳独立预测因子Cox回归分析,p0.05:独立预后因子p0.001:具有显著意义的独立预后因子关注值1:SCC1.9µg/L,患者即使淋巴结状态为阴性,其疾病复发的相对危险约为SCC正常的患者的3.5倍关注值2:SCC5µg/L,是针对于局部晚期宫颈癌患者化疗响应状况预测的最佳独立鉴别点如SCC5µg/L,则无病存活期大大下降预后价值Source:DeBruijn,et.al.“TheClinicalValueofSquamousCellCarcinomaAntigeninCanceroftheUterineCervix.”TumorBiology19:505-516.1998.宫颈癌复发的早期检出46％－74％的宫颈癌复发病例，SCC会在临床症状出现前上升，提早时间为2－7.8个月Source:A.Gadduccietal./CriticalReviewsinOncology/Hematology66(2008)10-20一线治疗后宫颈癌患者随访期间，血清SCC浓度上升与临床复发间的间隔时间CA125、HE4、ROMA公式与卵巢癌卵巢癌的现状一个难题：无成熟的早期诊断方法；二个70%：确诊时约70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%最终将复发卵巢癌的诊断盆腔检查超声检查CT扫描CA125测定ACOG(美国妇产学会)推荐绝经前妇女超过200U/mL或绝经后妇女大于35U/mL活检RoettMAandEvanR.AmFamPhysician.2009;80:609-616.AmericanCancerSocietyCA125应用现状CA125同样可在下列情况中升高:子宫内膜异位症怀孕出血性囊肿盆腔炎异常浆膜积液CA125针对于卵巢癌的诊断价值在30%-50%的一期患者中升高80%的晚期患者中升高需要更为出色的诊断方法然而I/II期卵巢癌检出灵敏度较低HE4HE4（HumanEpididymisSecretoryProtein4，人附睾分泌蛋白4）1991年从人的附睾中克隆出cDNA，编码的蛋白质与细胞外蛋白酶抑制剂有很高的同源性，是一种酸性蛋白质。1999年Schummer等发现HE4mRNA在卵巢癌组织中高表达，而在癌旁组织中不表达。HE4在恶性肿瘤中的高表达多见于卵巢癌、子宫内膜癌。HE4在早期（I期）的卵巢癌中的敏感性及检测卵巢癌总的敏感性均高于CA125，是卵巢癌敏感及特异的标志物，可用于对卵巢癌的早期诊断及辅助监控卵巢癌患者的治疗情况。英国的一项研究：对200，000名妇女用30多种肿瘤标志物分别单独或与CA125联合进行卵巢癌筛查，HE4可以使诊断卵巢癌的敏感度和特异度提高。CA125和HE4是迄今为止仅有的美国食品药品管理局批准作为临床卵巢癌监测的两个肿瘤标志物。HE4的研究各肿瘤标志物针对于I期卵巢癌的灵敏度表现Sensitivity(%)atMarkerROC-AUC(%)95%Specificity98%SpecificityCA12570.015.17.7HE476.545.930.8SMRP64.630.315.4CA72-474.723.123.1CA125+HE475.139.538.4CA125+SMRP72.830.623.0CA125+CA72-471.730.023.1CA125+HE4+CA72-475.538.438.4HE4独立检测对于I期卵巢癌具有最佳灵敏度MooreRGetal.GynecolOncol2008;108:402-408多联肿瘤标志物灵敏度表现——针对卵巢癌所有类型及期别进行统计Sensitivity(%)atMarkerROC-AUC(%)95%Specificity98%SpecificityCA12583.643.323.9HE490.872.964.2CA125+HE491.476.471.6CA125+SMRP86.356.850.7CA125+CA72-486.245.131.4HE4+SMRP91.471.665.7HE4+CA72-490.970.267.2CA125+HE4+SMRP91.174.771.7CA125+HE4+CA72-491.478.771.5CA125与HE4联合检测对于卵巢癌具有最佳灵敏度表现MooreRGetal.GynecolOncol2008;108:402-408对于患者进行危险分级的工具•诊断难题:是否有方法在术前就能确认盆腔肿块的良性或恶性状况？ROMARiskofMalignancyAlgorithm恶性肿瘤危险程度计算公式针对存在腹部肿块患者进行