FDA《体内药物代谢药物相互作用研究-试验设计、数据分析、关于剂量和药品说明书的建议

FDA《体内药物代谢/药物相互作用研究－试验设计、数据分析、关于剂量和药品说明书的建议I．概述本指导原则向申请新药（NDA）和就治疗用生物制品（以下统称为药物）申请生物制品许可（BLA），并计划进行体内药物代谢试验和代谢性药物－药物相互作用研究的申办者提供建议。本指导原则反映了管理当局的当前考量，即应在新药开发过程中确定该药物的代谢作用，同时探究其与其它药物的相互作用，作为适当评价安全性和有效性的一部分。对于代谢性药物－药物相互作用，本指导原则中考量的方法可这样理解，即某一个特殊的试验研究是否要进行，要根据所开发的药物以及其预期的临床应用而进行调整。此外，不是所有的药物－药物相互作用都是基于代谢而发生，也可因由吸收、组织和/或血浆结合、分布以及排泄的相互作用引起药动学变化。记载与体内载体有关的药物相互作用的频度越来越多，这在以后的指导原则中可能会进行更详细的阐述。药物－药物相互作用可能会改变药物代谢动力学/药效学的关系，尽管研究并不十分透彻。本指导原则中对这些重要领域考量的并不详尽。FDA以前的关于药物代谢和代谢性药物－药物相互作用的体外研究方法指导原则，可参见题为药物开发过程中的药物代谢/药物相互作用研究：体外研究（1997年4月）的指导性文件。本指导原则可看作是先前指导原则的姊妹篇。有关药物代谢以及其它类型的药物－药物相互作用的讨论可参见其它指导原则，包括人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）E8临床试验的总体考虑（1997年12月），E7对于特殊人群的临床试验：老年人（1994年8月），以及E3临床研究报告的结构和内容（1996年7月），管理当局指导原则可能用于老年人的研究药物（1989年11月）和药物临床评价中性别差异的研究和评价（1993年7月）。II.背景A.代谢作用药物的作用以及副作用源自药物在作用部位的浓度，通常与药量（剂量）或血液浓度有关，后者又受到药物吸收、分布、代谢和/或排泄的影响。药物的清除或代谢作用通常是通过肝脏代谢，或是肾脏的排泄途径。此外，蛋白质治疗药物可通过与细胞表面受体特殊的相互作用，继而被内吞并由溶酶体降解。肝脏的消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系完成，但也可由非P450酶系清除，如N-乙酰化和葡萄糖醛酸转移酶。存在于消化道粘膜的P450酶系还可以显著影响药物吸收入体循环的药量。很多因素可以影响肝脏和肠道内药物的代谢，包括疾病的有无和/或合并用药。然而，大多数影响因素通常在一段时间内较为稳定，而合并用药则可以突然改变吸收和消除的代谢途径，成为特别需要关注的因素。当一个药物，包括前药，代谢成一种或更多活性代谢产物时，合并用药对肝脏和肠道代谢的影响作用则变得更为复杂。在这种情况下，药物/前药的安全性和有效性则不仅取决于母体药物的暴露量，同时还决定于活性代谢产物的暴露量，而这些又与他们的结构、分布以及消除有关。B.代谢性药物－药物相互作用很多消除代谢途径，包括大多数通过细胞色素P450酶系代谢的途径，都可被合并使用的治疗药物所抑制、激活或诱导。已经观察到的由于代谢性药物－药物相互作用导致的变化可能是很重大的－数量级或以上的药物或代谢产物在血液和组织的浓度的减少或增加变化－可能还包括毒性代谢产物的形成，或增加了毒性母体药物的暴露量。由于合并另一种药物导致的暴露量发生重大改变的例子包括：(1)合并酮康唑或红霉素(抑制CYP3A4)，导致特非那定、西沙比利或阿司咪唑的水平增加；(2)合并咪拉地尔或伊曲康唑(抑制CYP3A4)，导致辛伐他汀及其酸性代谢产物水平增加；(3)合并氟西汀、帕罗西汀或奎尼丁（抑制CYP2D6），导致地昔帕明水平增加；(4)合并利福平（诱导CYP3A4），导致卡马西平水平降低。这些暴露量的显著变化在很大程度上影响了药物和/或其活性代谢产物的安全性和有效性特点。对于治疗窗窄（NTR）的药物，这种改变最为明显且可预期，但同时对非治疗窗窄的药物也可能如此（例如HMG辅酶A还原酶抑制剂）。根据药物相互作用的程度和因果关系，由于一个药物的代谢可被其它药物所显著抑制，或这个药物自身可抑制其它药物的代谢，使得在说明书中用法用量的基础上，可能需要对该药物或它所相互作用药物的剂量进行较大的调整。因此，由于代谢性药物－药物相互作用的影响导致药物不能安全上市的情况较为罕见。本指导原则所提出的建议是基于下列基本考虑：l充分评价药物的安全性和有效性，包括说明其代谢情况以及代谢对药物消除的作用。l代谢性药物－药物相互作用研究应探究试验药物是否会显著影响已经上市药物的代谢消除，和相反的，是否已经上市的药物可能会影响到试验药物的代谢消除。l即使药物本身不发生代谢作用，但也可对合并应用药物的代谢造成重要影响。基于此，即使对于不是主要通过代谢进行消除的试验药物，也应进行代谢性药物－药物相互作用的研究。l在有些情况下，除非代谢产物和前药都已经得到鉴别确证，并且已经了解了他们的药理学特性，否则代谢性药物－药物相互作用的研究可能不会提供很多信息。l基于遗传多态性，或其他容易识别的因素，例如年龄、种族以及性别，判别病患人群代谢的不同，有助于对研究结果的解释。l试验药物或已批准的相互作用药物可以是代谢抑制剂，或代谢诱导剂。l代谢性药物－药物相互作用研究的一个特定目标就是决定是否药物的相互作用大到需要对药物自身的剂量进行调整，或需要对其合并使用的药物剂量进行调整，或是否药物相互作用要求给予额外治疗监测。l在有些情况下，了解在相互作用药物存在情况下如何调整剂量，或知道如何避免发生药物相互作用，可以使药物上市，否则可能由于存在不能接受的毒性水平而影响上市。有些时候，可以利用药物相互作用，以增加其它药物的水平或减少其他药物的排除。由于一个药物引发的药物相互作用的程度，或由于其它药物相互作用导致其代谢改变的程度，使该药物不能安全上市的事件罕有发生。l母体药物和/或其活性代谢产物的血液或血浆浓度（全身暴露量）是药物剂量（暴露量）与药物作用和/或药物副作用之间重要的联系纽带。基于此，在药物代谢和药物－药物相互作用的研究中，应用敏感且特异的方法分析药物及主要代谢产物是非常重要的。l对于主要通过代谢进行循环前清除或全身清除的药物，包括服用了其它药物在内的多种不同因素导致的差别，是自身和个体间存在差异性的重要原因。l与一些相对较为固定的代谢影响因素－如肝功能或遗传特性－不同，代谢性药物－药物相互作用可导致药物暴露量的突然变化。根据药物的特点，这些影响可以在刚开始服用时发生，也可能在药物浓度逐步增加至稳态时发生，或当停用合并用药时发生。甚至仅一次合并服用抑制剂，也可能发生药物相互作用。l应该在药物开发早期进行关于试验药物对其它药物代谢的影响和其它药物对试验药物代谢影响的研究，从而可以在后期临床试验中对药物相互作用的临床意义进行尽可能充分的研究。III.总体策略在尽可能的情况下，药物的开发应遵循一定的顺序，在早期的体外和体内研究中，可以全面发现感兴趣的问题，或提供信息以指导进一步的研究工作。最理想的状况是设计好一系列试验，从体外试验进行到早期的探索性试验，然后再进行更具确定性的试验，在必要和适当时，使用特殊的试验设计和方法。多数情况下，从早期体外试验和早期临床试验的阴性结果，提示没有必要开展后期的临床试验。早期的研究应探究药物的消除是否主要通过排泄或代谢，而在后面的研究中再确定主要代谢途径。使用适当的体外探针，在早期体内研究中慎重选择相互作用的药物，可以在药物开发的早期对潜在的药物－药物相互作用进行研究，如需要，在后面的药物开发中对观察到的药物相互作用进行进一步研究。有些时候，通过严密的研究设计和计划，这些早期研究还可以提供一般人群、亚群和个体的有关剂量、浓度以及药效关系的信息，这些信息可以帮助解释代谢性药物－药物相互作用的结果。A.体外试验有关体外试验的发现与代谢/药物－药物相互作用体内试验结果之间的关系目前尚未完全了解。虽然如此，体外试验可经常被用来作为一种适当的筛选机制，以排除代谢通路和通过此代谢通路发生的药物相互作用的重要性，从而不必要进行随后的体内试验。此可能性是基于适当验证的试验方法和底物/相互作用药物浓度的合理选择。例如，相匹配的体外试验结果显示试验药物不是经CYP2D6或3A4酶系统代谢，那么，则没有必要进行临床试验来探讨CYP2D6慢代谢表型的影响，或研究CYP2D6抑制剂的作用，或CYP3A4抑制剂/诱导剂对试验药物消除的影响。同样，如果体外试验结果显示试验药物不抑制CYP2D6或3A4酶系的代谢，则不需要进行相应的试验药物与通过这些途径代谢的药物合并应用时体内药物－药物相互作用的研究。相反，当体外代谢和/或药物－药物相互作用研究发现阳性结果，则建议进行临床试验，因为此时的体外试验结果不能对代谢通路或药物相互作用的临床重要性作出很好的定量判断。使用如药物浓度与Ki（抑制常数）比值等参数来对药物相互作用进行深入评估，可进一步加强体外试验对于体内结果的预测能力，但至今为止总体经验并不充分，以至于不能得到可靠结论。尽管体外试验可以评价是否发生抑制作用，但辨别诱导作用的能力却有限。正因为如此，体内试验仍是提供合并用药引起的代谢途径诱导作用的主要信息来源。B.特异性的体内临床研究通常在药物开发早期进行的设计合理的药代动力学研究，可以就药物消除的代谢途径，其在药物整体消除中所占比重，以及代谢性药物－药物相互作用等提供重要信息。这些研究结果与体外试验结果，为药物说明书内容的主要基础，并经常可帮助避免进一步研究的必要性。对于这些研究类型的进一步建议见本指导原则的第IV部分。C.群体药代动力学筛查在药物开发的后期进行的稀疏采集血样方法（稀疏采样法，sparsesampling）收集数据而进行的群体药代动力学分析，对于表现已知的或新确认的药物相互作用的临床影响，以及在对剂量调整提供建议方面可能具有价值。对这些数据进行分析或巧妙的考量，可能会发现前所未被考虑的药物－药物相互作用。当体外药物－药物相互作用研究提示没有代谢性药物相互作用时，群体药代动力学资料可进一步提供支持证据。采用稀疏采样法检测药物－药物相互作用的能力尚未得到完全建立，但，对于来自体外试验或特异性评估药物－药物相互作用的体内研究的结果强烈建议的药物相互作用，不太可能通过群体分析来证明其不存在。一个能够提供最佳信息资料的群体药代动力学研究应当具有设计谨密的研究程序和样本采集方式。标题为群体药代动力学的企业指导原则已经于1999年2月公布。IV.体内代谢性药物－药物相互作用的研究设计如果体外试验和其它资料建议进行体内代谢性药物－药物相互作用的研究，则应对下列一般问题和方法步骤进行考量。在下面的讨论中，底物（S）用来指所研究的药物，确定它的暴露量是否因其它药物的存在而改变，后者即称为相互作用药物（I）。根据研究的目的不同，底物和相互作用药物可能是试验药物，或已批准药物。A.试验设计通常体内代谢性药物－药物相互作用试验设计为比较在相互作用药物存在和不存在的情况下，底物的浓度水平变化。由于一个特定的试验需要考虑很多问题和临床目的，因此不可能对药物－药物相互作用的试验设计的正确性进行限定。一个试验可以采用随机交叉方法（例如先S后S＋I，先S＋I后S），单序列交叉（如，S总是在S＋I前面，或相反），或平行设计（一组受试者用S，另一组用S＋I）。还可以采用下列可能的底物和相互作用药物合并的用药方案：单次给药/单次给药，单次给药/多次给药，多次给药/单次给药，和多次给药/多次给药。对于试验方案设计的选择要根据底物和相互作用药物的一系列因素决定，包括（1）底物和/或相互作用药物的短期和长期应用；（2）安全性考虑，包括药物是否可能为NTR（治疗窗窄）或非NTR药物；（3）底物和相互作用药物的药代动力学和药效学特性；（4）除抑制性外，是否还需要评估诱导性。抑制性/诱导性药物以及底物的给予，应使两者的暴露量都与其临床使用相关。下列考量可能会有所帮助：l可应用药代动力学指标和/或参数来说明临床方面重要的代谢途径和药物－药物相互作用。对这些研究结果的后续解释可能对更好的理解在一般人