高效的DPP4抑制剂安立泽

内容介绍肠促胰素效应DPP4抑制剂—安立泽®（沙格列汀片5mg）疗效安全性用法用量12肠促胰素作用降低与2型糖尿病密切相关肝糖输出增加脂解作用增强高血糖症葡萄糖摄取减少肌肉肝脏脂肪组织胰腺胰岛素分泌减少胰高血糖素分泌增加肠促胰素作用降低2型糖尿病患者病理基础：胰腺、肌肉、肝脏、脂肪组织及肠促胰岛素系统等多个生理系统的功能出现异常降糖药分类胰岛素促胰岛素分泌剂磺脲类药物:格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等非磺脲类药物:瑞格列奈增加胰岛素敏感性双胍类药物:二甲双胍胰岛素增敏剂:罗格列酮、吡格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖、伏格列波糖肠促胰素类GLP-1类似物:艾塞那肽利拉鲁肽DDP-4抑制剂:沙格列汀西格列汀维格列汀钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2）达格列净↑(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂各类口服降糖药的作用部位2型糖尿病的治疗药物与现状作用靶点副作用胰岛素分泌不足胰岛素抵抗体重增加低血糖症胃肠道副作用胰岛素!!二甲双胍!磺脲类药物!!格列奈类药物!!α-葡萄糖苷酶抑制剂--!噻唑烷二酮类药物!DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂!70%的患者血糖控制未达标1不同降糖药物的作用靶点及副作用2,31、PanC,etal.CurrMedResOpin.2009Jan;25(1):39-452.NathanDM,etal.Diabetologia.2009;52:17-30.3.StumvollM,etal.Lancet.2005;365:1333-46.2013AACE糖尿病综合管理方案：DPP-4抑制剂为单药和联合治疗的首选药物之一AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm2013A1c9.0%单药*添加其它药物或胰岛素加强METGLP-1RADPP-4iAG-i!SGLT-2**!TZD!SU/GLN若治疗3个月后HbA1c≥6.5%，添加第二种药物，采用双药联合若治疗3个月仍不达标采取三药联合若治疗3个月仍不达标采取胰岛素治疗或胰岛素加强GLP-1RADPP-4iTZD！**SGLT-2！基础胰岛素！考来维纶速释溴麦角环肽AG-iSU/GLN！双药联合*GLP-1RATZD！**SGLT-2！基础胰岛素！DPP-4i考来维纶速释溴麦角环肽AG-iSU/GLN！三药联合*无症状有症状双药联合三药联合或胰岛素±其它药物说明*所列药物顺序体现推荐等级**基于3期临床试验数据MET或其它一线药物MET或其它一线药物++=使用时需谨慎=不良反应极少或可能有益!生活方式调整（包括采用医学手段辅助减肥）A1c＜7.5%A1c≥7.5%静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(min)0202肠促胰素效应口服葡萄糖静脉注射葡萄糖*******NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.肠促胰素对血糖具有重要的调节作用Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.2型糖尿病中肠促胰素作用减弱*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量糖耐量受损2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.GLP-1：胰高血糖素样肽1活性GLP-1迅速被DPP-4酶降解肠道GLP-1释放GLP-1失活食物活性GLP-1DPP-4GLP-1的半衰期是1-2分钟GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂内容介绍肠促胰素效应DPP-4抑制剂—安立泽®(沙格列汀片5mg)疗效安全性用法用量12H2NNOCNHO沙格列汀1.AugeriDJ,etal.JMedChem.2005;48:5025-37.2.KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118:31-41.3.BoultonDW.Diabetes.2007;56(Suppl.1):A161.安立泽®（沙格列汀5mg）高效的DPP-4抑制剂•为DPP-4的高选择性、可逆、具有口服活性的竞争性抑制剂•口服用药后迅速、广泛吸收•沙格列汀的代谢主要由CYP3A4/5介导，主要代谢产物也是DPP4抑制剂，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一•沙格列汀和/或代谢产物经由肾脏(主要途径）和肝脏途径清除•5mg剂量的药效学特性支持每日一次给药,作用时间长达24小时安立泽®作用于α、β细胞,葡萄糖依赖性降糖•安立泽®是新型强效DPP4(二肽基肽酶-4)抑制剂，通过抑制DPP4,提高内源性GLP-1浓度，双重作用于α、β细胞，调控血糖水平•安立泽®为葡萄糖依赖性降糖，低血糖的发生率低•安立泽®一次给药对DPP4活性的抑制作用能维持24小时内源性GLP-1浓度增加胰腺α细胞减少释放胰高血糖素葡萄糖输出减少胰腺β细胞促进释放胰岛素葡萄糖吸收利用、贮存增加安立泽®强效抑制DPP4单药治疗：显著改善糖尿病患者三个关键指标安立泽®疗效：全面有效降低糖尿病患者血糖水平RosenstockaJ,Aguilar-SalinasbC,KleincE,etal.Effectofsaxagliptinmonotherapyintreatment-naı¨vepatientswithtype2diabetes.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.2009;25(10):2401–2411.•在通过运动和饮食血糖控制不佳患者中，安立泽®单药治疗24周，有效降低患者FPG、PPG和HbA1c水平治疗24周较基线相比血糖变化，经安慰剂校正（5mg,n=105）0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7-0.8-0.7%-15mg/dl-37mg/dl0-10-20-30-40HbA1CFPG2小时PPG基线HbA1c8.0%N=105联合二甲双胍治疗：全面有效降低血糖水平，重获血糖控制0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7-0.8-0.83%-23.3mg/dl-41.1mg/dl0-10-20-30-40-50HbA1CFPG2小时PPGDEFRONZORA,DUANRY,HISSAMN,etal.TheEfficacyandSafetyofSaxagliptinWhenAddedtoMetforminTherapyinPatientsWithInadequatelyControlledType2DiabetesWithMetforminAlone.DiabetesCare.2009;32:1649–1655.•在使用二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者中，安立泽®联合二甲双胍治疗24周可有效降低患者FPG、PPG和HbA1c水平安立泽®疗效：全面有效降低糖尿病患者血糖水平基线HbA1c8.1%N=191治疗24周与二甲双胍联用安慰剂相比的平均改变RavichandranS,DeFronzoR,GarberA.J,etal.Once-dailysaxagliptinaddedtometforminiswelltoleratedandprovidessustainedglycaemiccontrolover102weeksinpatientswithtype2diabetes.Diabetologia(2009)52:[Suppl1]S1–S550.安立泽®联合二甲双胍长期治疗，患者持久获益周HbA1C(%)较基线平均改变BL48121620303750637689102624安立泽5mg+二甲双胍N=191安慰剂+二甲双胍N=179-0.7％•对于二甲双胍单药控制不佳的患者，安立泽联合二甲双胍长期治疗效果明显优于二甲双胍继续治疗•在使用二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者中，安立泽®5mg联合二甲双胍治疗52周降低HbA1c的效果与磺脲类联合二甲双胍相当GökeB,etal.Saxagliptinisnon-inferiortoglipizideinpatientswithtype2diabetesmellitusinadequatelycontrolledonmetforminalone:a52-weekrandomisedcontrolledtrial.IntJClinPract2010;64(12):1619-1631.安立泽®疗效:降低血糖水平与磺脲相当95%CI=-0.05,0.16-0.80格列吡嗪+二甲双胍(n=293)-0.74沙格列汀+二甲双胍(n=293)-1.00-0.75-0.500.0HbA1c与基线相比的平均变化(%)-0.25----•安立泽®联合二甲双胍治疗52周，低血糖事件发生率显著低于磺脲类药物联合二甲双胍•安立泽®与其他药物联用，低血糖发生率与安慰剂相当安立泽®低血糖事件显著低于磺脲类p0.000136.3％格列吡嗪+二甲双胍(n=430)3.0％沙格列汀+二甲双胍(n=428)02050出现第一次事件的患者比例30---40-10--1.Go¨keB,GallwitzB,ErikssonJ,etal.Saxagliptinisnon-inferiortoglipizideinpatientswithtype2diabetesmellitusinadequatelycontrolledonmetforminalone:a52-weekrandomisedcontrolledtrial.IntJClinPract.2010;64(12):1619-31.2.产品说明书安立泽®安心降糖，低血糖风险更少安立泽®安慰剂联合TZD2.7%3.8%安立泽®与TZD联合低血糖发生率与安慰剂相似•安立泽®联合二甲双胍治疗52周，患者体重不增加，优于磺脲*p0.00011.1Kg格列吡嗪+二甲双胍(n=426)-1.1Kg*安立泽+二甲双胍(n=424)-1.501.5体重的平均变化0.5---1.0--0.5--1.0-Go¨keB,GallwitzB,ErikssonJ,etal.Saxagliptinisnon-inferiortoglipizideinpatientswithtype2diabetesmellitusinadequatelycontrolledonmetforminalone:a52-weekrandomisedcontrolledtrial.IntJClinPract.2010;64(12):1619-31.安立泽®安心降糖，不增加体重患者对照组1,25193586077454528814412310257所有沙格列汀组3,3562,6152,4192,2091,638994498436373197安立泽组对照组首次发生主要心血管不良事件（MACE）的情况0243750637689102115128012345周首次不良事件患者(%)Kaplan-Meier时间-事件分析显示，沙格列汀组和对照组曲线在治疗的前几周已开始出现分离，沙格列汀不增加心血管死亡、心肌梗死或卒中事件及全因死亡