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原始研究文献1右雷佐生用于将蒽环类药物作为辅助化疗乳腺癌患者的心脏保护作用一项为期10年单个研究机构的应用经验FrancoTestore,SimonaMilanese,MarcoCeste,EnricoDeConciliis,GiuseppeParello,ClaudioLanfranco,RobertoManfredi,GianfrancoFerrero,CarlottaSimoni,LoredanaMiglietta,SilviaFerro,LorenaGiatrttoAndGiuseppinaBossoOncologyUnit,OspadaleCardinalMassaia,Asti,Italy（意大利）概要：研究背景与目的：蒽环类药物是高度有效且被广泛使用的细胞毒性药物。但是，与累积剂量相关的心脏毒性经常会限制该类药物的临床应用。一些临床试验已经证实，右雷佐生可以预防这种严重毒性反应的发生。本研究的目标是在10年来使用蒽环类为主化疗方案且主要是进行辅助化疗的乳腺癌患者中，联合使用右雷佐生，分析其心功能不全的发生率。方法：我们对自1993年1月至2003年10月在本中心接受乳腺癌治疗的女性患者进行了回顾性分析。我们回顾了患者的病历，并总结了从开始治疗前的首次访视起有关患者特征、治疗史以及不良事件的相关数据，采用本中心专为临床病历管理开发并设计的软件（1999OK-DHTM）加以分析。患者在开始化疗之前均接受了心电图评估，随后进行了心衰的临床监测。对出现有心功能不全症状和体征的患者，需再次进行心电图检查。如果临床表现高度提示心功能不全，应进行超声心动图和进一步的心脏病学检查。是否出现提示充血性心力衰竭（CHF）的症状和体征是主要的疗效判断指标。结果：共有318例女性患者接受了以蒽环类药物（阿霉素或表阿霉素）为主的联合化疗方案治疗，其中大多数接受的是辅助化疗（n=285）。大多数患者为乳腺癌早期（n=302），仅有16例女性患者为远处转移，但均具有良好的预期寿命（至少1年）。所有患者在每个化疗疗程使用蒽环类药物之前，均从静脉给予右雷佐生1000mg/m2。中位随访时间为35个月。在此期间，5例患者（1.57%）出现了CHF的症状和体征。在本研究期间，无患者因心衰死亡。右雷佐生具有良好的耐受性，无药物相关的不良事件发生。结论：与以往使用蒽环类为主化疗方案但不使用右雷佐生的患者资料相比，本研究组心脏毒性的发生率明显降低。在接受以蒽环类为主方案化疗的早期或进展期女性乳腺癌患者中，右雷佐生作为一种辅助治疗药物，被证明具有心脏保护作用。但是，上述有关辅助治疗的研究结果尚需要前瞻性随机对照临床试验加以证实。原始研究文献2研究背景蒽环类药物是高度有效且被广泛应用的细胞毒性药物[1]。但是，与累积剂量相关的心脏毒性使得其应用经常受到限制。尽管在低剂量时这类药物也可以产生近期或远期的心脏毒性，但一种特征性的不可逆临床心肌病在累积剂量达到一定程度时即可发生。其发生率在阿霉素累积剂量为400mg/m2时为5%，550mg/m2时为26%，700mg/m2时为48%[2]。此外，敏感度更高的技术如多门控探测（MUGA）扫描和超声心动图被用来检测亚临床状态的心脏损害；但是，它们还未在临床实践中被广泛应用。虽然表阿霉素的心脏毒性较阿霉素低，但同样具有明显的心脏毒性风险。在表阿霉素的累积剂量大于700-1000mg/m2时，充血性心力衰竭的发生率为16-35%[3,4]。回顾性研究表明，年龄大于75岁[5]，伴有活动性心脏病[6]及之前接受过胸壁放疗[7]的患者易患蒽环类药物导致的心脏毒性反应。在年轻患者中，心脏毒性的预期发生率也相对较高（在阿霉素的累积剂量达到450mg/m2时，年龄小于15岁的患者中有25%出现了心脏毒性反应）。在儿科患者中，远期心脏毒性尤为明显。尽管数据可能存在一定偏差，有研究提示远期心脏毒性在接受阿霉素治疗的儿童恶性肿瘤存活者中的发生率可以高达71%[8,9]。但是由于个体易感性的差异，准确预测哪一个患者会出现心脏毒性反应，或者当累积剂量达到多少时会出现心脏毒性反应的可能性很小。此外，除非出现临床明显的迟发性心脏毒性反应，肿瘤科医生也很难决定如何延长高危患者的随访时间。阿霉素相关的CHF发生率被证明也和给药方案有关。每周一次给药具有比每3周一次给药更低的发生率[10]。因此，为减轻心脏毒性，多种不同的阿霉素给药方案被广泛研究。每周给药一次[11]和持续滴注[12]可以明显降低心脏毒性发生率，这提示药物的血浆峰浓度存在潜在的致病作用。减低心脏毒性的其它方法包括使用蒽环类类似物[13]，如脂质体包裹的阿霉素[14]。但是，目前临床实践中最广泛采用的方法是在给药达到预先设定的累积剂量时（通常为阿霉素450-550mg/m2，表阿霉素900-1000mg/m2）中止治疗[15]。但是，这种早期治疗中断无法顾及心脏毒性的个体易感性，并会影响到治疗效果。同时，如果肿瘤复发，后续的化疗方案选择也会受到限制[2,16]。尽管存在其它一些理论，但蒽环类药物导致的心脏毒性最可能的生化机理为形成细胞内蒽环类药物-铁螯合物，催化产生具有极度活性的羟基自由基[17-20]。这些自由基与细胞膜脂质反应，从而引起肌细胞的氧化损伤[21]。心肌不具备有效的自由基清除系统，因此其抗氧化水平难以阻挡自由基的攻击[22,23]。右雷佐生是一种二酮哌嗪化合物，可以水解形成类似EDTA的螯合剂。在细胞内，右雷佐生水解成开放环形式，与铁离子结合从而减少蒽环类药物-铁离子复合物及自由基的生成[24,25]。右雷佐生起初是一种抗肿瘤药[26]，随后在多种动物模型中发现其抗肿瘤活性很低，但对蒽环类药物导致的临床及形态学心脏损害却具有很好的保护作用[27]。在一些乳腺癌细胞系中，右雷佐生与蒽环类药物的原始研究文献3相互作用研究没有阳性发现[28]。临床研究表明，在剂量为10:1的比例时，右雷佐生对于接受阿霉素或表阿霉素治疗患者的无进展生存期及总生存期没有影响[15,29-31]；只有一项研究数据表明，使用右雷佐生患者的化疗反应率降低[32]，其余大多数研究并未发现差异[15,30-32]。缺乏相互作用并不令人惊奇，右雷佐生的心脏保护机理（清除自由基）与蒽环类药物（拓扑异构酶II抑制剂）的细胞毒作用无关[28]。一些临床试验证实了在接受阿霉素[29,30,32-34]、表阿霉素[15,31]或是阿霉素联合紫杉醇[35]化疗的患者中，右雷佐生具有心脏保护作用。在这些研究中，CHF的发生率与蒽环类药物的累积剂量和随访时间有关。在给予右雷佐生组的发生率为1%到7%，在未给予右雷佐生组的发生率为8%-24%（差异全部具有统计学显著性）。在给予右雷佐生组，偶见中性粒细胞减少症和血小板减少症。但是，骨髓抑制通常只发生在使用超过推荐剂量药物的患者[36]。由于越来越多的证据表明右雷佐生对于接受蒽环类药物的患者具有心脏保护作用，本中心——即意大利亚士帝OspedaleCardinalMassaia(前身为OspedaleCivile)自上世纪90年代早期就已开始广泛使用右雷佐生[33,34]。在此，我们将本中心长达10年的女性乳腺癌患者资料进行了回顾性数据分析，以评估共同使用右雷佐生对蒽环类药物介导的症状性CHF是否存在保护作用。方法患者选择自1993年1月至2003年10月，在本中心接受右雷佐生和以蒽环类为主联合化疗的早期或进展期女性乳腺癌患者入选本组。具体入选标准为：组织学证实为早期或转移性乳腺癌；女性；无严重伴发疾病或精神疾病；预期寿命（在转移性病例组）1年以上；无CHF病史、近期（1年以内）心肌梗塞病史或症状性心脏瓣膜病。分析所用数据由本医院数据库中的病案信息获得。数据库软件（1999OK-DHTM由意大利亚士帝DATASHOP公司提供）专门为本中心开发和设计，自1993年1月1日起开始应用。在这个系统内，数据在门诊和/或化疗疗程中收集输入，此后不能修改。我们严格以数据库中的标准化疗方案为依据制定每一个化疗疗程的药物处方。治疗全部患者接受了1000mg/m2的右雷佐生治疗，将其稀释在500ml乳酸林格液中，在使用蒽环类药物之前30分钟给药，15分钟内静脉滴注完毕。化疗疗程的数量取决于化疗方案及治疗设置（辅助化疗与姑息化疗）。除非发生了明显的毒性反应，接受阿霉素或表阿霉素辅助化疗的患者应进行4-6个化疗疗程的治疗。在已有肿瘤远处转移的患者中，治疗应持续6个月，除非在内科医生的建原始研究文献4议下中止，或因病情进展及无法耐受的毒性反应而中止。临床评估我们记录了患者的病史，进行了体格检查，并对其体力状态做了评估。在开始化疗前，所有患者进行了血液学检查（血红蛋白、全血细胞计数、绝对中性粒细胞计数和血小板计数）和血生化检查（肌酐、葡萄糖、胆红素、AST、ALT、乳酸脱氢酶[LDH]及碱性磷酸酶）。在每个化疗疗程前进行血液学参数、血生化及毒性检查。另外在每次门诊访视时，进行实验室检查（血常规、葡萄糖、肌酐、ALT、AST、电解质、LDH、碱性磷酸酶），并对结果予以回顾。本中心就诊的患者中，无疾病证据的患者（进行辅助化疗组）在最初2年每3个月门诊复查1次，此后3年中每6个月复查1次，再以后每年复查1次，直到手术后10年（如未到10年患者死亡，则至死亡时为止）。对于病情进展的患者，由内科医生依据病情和临床情况负责定期监测。心脏评估所有患者在开始化疗前进行了ECG评估。治疗期间和每次化疗结束后的随访访视过程中，由肿瘤科医生监测CHF的症状和体征。如果出现了运动性呼吸困难或胸痛等提示心脏毒性反应的症状或体征，由一名心内科专家再次进行ECG评估。心内科医生只被要求对临床CHF症状做出评估，通常并不知道患者是否接受了右雷佐生治疗。因为超声心动图或其他一些心功能试验（如MUGA扫描）并非常规临床检查项目，在本组病例随访中未做要求；但当临床表现需要时，我们对患者进行了上述检查。此外，我们更加关注对CHF发生率的评估，以及可能影响患者日常生活的症状性心律失常。而对于没有临床体征的心功能不全患者，监测无症状的左室射血分数（LVEF）有无降低并不是本研究的重点。结果我们按照合格标准确认共有318例女性患者入选本研究组。患者中位年龄为59岁（30-77岁）。人口学和肿瘤相关特征见表1【37】。入选患者中大多数（n=302；95.0%）为肿瘤早期患者，只有16例女性为远处转移患者，其预期寿命较长（≥1年）。大多数患者只接受了辅助化疗（n=285；89.6%），16例患者接受了进展期化疗（姑息性），其余17例患者在疾病不同时期分别接受了辅助及姑息性化疗。表2列出了化疗方案。最常用的方案为阿霉素加环磷酰胺（40.6%的患者），其次为氟尿嘧啶、表阿霉素加环磷酰胺（30.5%）。如表3所示，大多数接受阿霉素治疗的患者（87.4%），其累积剂量为200-400mg/m2，大多数接受表阿霉素治疗的患者（85.3%），其累积剂量为401-600mg/m2。原始研究文献5表1在本研究中心在诊断接受基于蒽环霉素化疗及阿霉素治疗的乳腺癌女性患者时所选的人口学及临床特征（n=318）特征患者数目(%)年龄(岁)≤300(0)31—4012(3.8)41—5048(14.6)51—6092(28.8)61—70106(33.6)＞7060(19.2)根据美国TNM癌症联合委员分期[37]的肿瘤分类T193(29.3)T2142(44.6)T321(6.6)T441(12.9)TXa5(1.6)NA16(5.0)N0102(32.0)N1149(46.9)N238(12.0)N34(1.2)NXa11(3.5)NA14(4.4)M0243(76.4)M111(3.5)MXa50(15.7)NA14(4.4)ER状态ER-阳性169(53.1)ER-阴性112(35.2)NA37(11.7)绝经期状态绝经前期129(40.6)绝经后180(56.6)NA9(2.8)a不可评估ER=雌激素受体；NA=不适用原始研究文献6表21993年1月至