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糖尿病酮症酸中毒2010级硕士酮体的生成脂肪分解肌肉细胞（肝外组织）氧化血FFA糖异生+甘油肝细胞线粒体酮体丙酮、乙酰乙酸、β-羟丁酸糖尿病酮症酸中毒一、概述糖尿病酮症酸中毒（diabeticketoacidosis，DKA）是多种诱因引起胰岛素相对或绝对缺乏，或胰岛素抵抗激素分泌增多所致的糖尿病常见急性并发症，多表现为原有糖尿病症状加重、呼吸深快、神志障碍和血糖浓度明显升高、酮血、酮尿和失代偿代谢性酸中毒。1型糖尿病患者DKA发病率为2%~5%,是1型糖尿病患者主要死亡原因之一。2型糖尿病患者常在严重感染、手术及创伤、妊娠或分娩等应激状态下发生。20%DKA患者既往无糖尿病病史，以DKA为首发表现。在胰岛素发现和用于临床前，DKA病死率为100%。胰岛素治疗和有效液体复苏后，DKA病死率将至2%左右。二、病因有50%~60%DKA患者是因糖尿病合并其他疾病（如急性心梗和脑血管意外等）所致。严重感染（如尿路梗阻、呼吸道感染、阑尾炎、胆囊炎和盆腔炎等）、手术及创伤、分娩、饮酒和精神病常可促发DKA；此外，应用胰岛素分泌抑制药（噻嗪类利尿药、苯妥英钠、拟交感神经药和糖皮质激素等）也可诱发DKA。20%~30%的DKA患者未发现明显诱因，是因胰岛素相对或绝对缺乏，或体内应激激素（血儿茶酚胺、可的松和生长激素等）水平增加引起，称为特发性DKA。DKA和高渗性高血糖非酮症综合征诱因（表1）诱因药物感染（30%~50%）心血管药物肺炎β受体阻断药严重烧伤、高热或低温全肠营养内分泌疾病，如甲亢或库欣综合征三、发病机制1.胰岛素缺乏胰岛素是主要的合成激素。正常情况下，进餐刺激胰岛素分泌入血。胰岛素激活代谢需要的酶，促进能量物质葡萄糖以糖原形式贮存在肝细胞内。血液中过多的葡萄糖转化成三酰甘油形式贮存。胰岛素活化脂肪组织内的脂蛋白酯酶，清除循环中脂蛋白使其贮存在细胞内。胰岛素抑制脂肪分解，促进氨基酸和葡萄糖进入细胞，以供氧化或贮存。饥饿状态下，血胰岛素浓度降低，分解代谢增强，机体动员所有贮存的供养物质（葡萄糖、氨基酸和脂肪）提供机体需要。肝糖原提供的葡萄糖仅能维持机体数小时功能。肝糖原耗竭后，脂肪成为主要功能物质，并能产生酮体。同时，肝也能利用肌肉分解的氨基酸经糖异生途径维持血糖浓度。相对或绝对胰岛素缺乏引起组织葡萄糖利用减少及糖异生增强都会引起葡萄糖代谢紊乱，出现血糖浓度升高。血糖超过肾糖阈时发生渗透性利尿，引起机体水和电解质丢失。2.胰岛素反向调节激素增多严重感染、手术、创伤和妊娠等应激情况下，胰岛素反向调节激素（如胰高血糖素、儿茶酚胺、生长激素和肾上腺糖皮质激素）大量分泌，体内分解代谢加速。胰岛素持续缺乏和（或）大量应激激素促进脂肪分解，使血脂肪酸浓度增高。血游离脂肪酸在肝经β氧化生成酮体。体内酮体生成过多，发生DKA，血pH下降（图1）。血pH6.7时可致命。胰岛素缺乏和（或）反向调节激素增多细胞葡萄糖利用减少糖异生增强脂肪分解蛋白质分解细胞葡萄糖利用减少糖异生增强脂肪分解蛋白质分解血糖升高糖尿超过肾糖阈渗透性利尿脱水，失K+、Na+、Cl-Ca2+、PO43-、Mg2+GFR降低严重高血糖肾前性氮质血症脂肪酸转运到肝细胞肌组织消耗经线粒体内β氧化酮体生成细胞内脱水血容量减少，血液浓缩呕吐高阴离子间隙代谢性酸中毒酮尿呼吸增快细胞内脱水血容量减少，血液浓缩呼吸增快意识障碍休克代谢性酸中毒（乳酸酸中毒）四、病理生理1、酸中毒：当糖尿病代谢紊乱加重时，脂肪分解加速，大量脂肪酸在肝脏细胞线粒体经β氧化产生大量乙酰乙酸、b-羟丁酸和丙酮，这三者统称为酮体。当酮体生成剧增，超过肝外组织的氧化能力时，血酮体升高称为酮体症，尿酮体排出增多称为酮尿，临床上统称为酮症。乙酰乙酸和b-羟丁酸是较强的有机酸，大量消耗体内碱储备，若代谢进一步加剧，血酮体继续升高，超过身体的处理能力，便发生代谢性酸中毒。2、严重脱水：1）升高的血糖，加重渗透性利尿；大量酮体从肾、肺排出又带走大量水分。2）由于蛋白质、脂肪分解加速，大量酸性代谢产物排出，加重水分丢失。3）厌食、恶心、呕吐等胃肠症状，使体液丢失，水分入量减少。3、电解质紊乱：渗透性利尿时，使钠、钾、氯、磷酸根等离子丢失；酸中毒时钾离子常从细胞内转移至细胞外，故测血钾可正常；当大量补液时可被稀释、并随葡萄糖转移到细胞内，血钾可迅速下降。4、组织缺氧：酸中毒时低pH使血红蛋白和氧的亲和力降低，血氧解离曲线右移，以利于向组织供氧（直接作用）。另一方面，酸中毒时，2，3-二磷酸甘油酸（2，3-DPG）合成减少，血红蛋白和氧的亲和力增加，血氧解离曲线左移，（间接作用）。通常直接作用大于间接作用，但间接作用较慢而持久。5、周围循环衰竭和肾功能障碍：酸中毒引起的微循环障碍，加之有严重脱水、血容量减少可导致低血容量休克。肾灌注量的减少引起少尿或无尿，严重者可发生肾衰竭。6、中枢神经功能障碍：当严重脱水、低血容量休克、血渗透压升高，脑细胞缺氧等综合作用下，引起中枢神经功能障碍，出现意识障碍，嗜睡、昏迷，甚至可发生脑水肿。五、诊治入径（一）全面诊断与检查1.症状与体征DKA患者常出现严重脱水（皮肤和黏膜干燥、低血压、心动过速）休克和昏迷。昏迷前常出现多尿、烦渴、恶心、呕吐和腹痛。腹痛也可为DKA患者的主要表现，严重代谢紊乱纠正后，DKA患者腹痛缓解。昏迷患者常出现深快呼吸（或库斯莫尔呼吸），呼出气有烂苹果味，是为DKA患者特征性表现。如呼吸深慢，应注意严重酸中毒(pH7.1)引起的呼吸抑制。有些患者可出现短暂性偏瘫、面颊部皮肤发红和深部腱反射减低。DKA患者合并感染时体温通常升高，体温降低时提示严重脱水、循环衰竭或合并严重脓毒症。2.实验室检查和其他检查（1）血糖通常DKA患者血糖浓度超过13.9mmol/L。约50%DKA患者血糖低于19.44mmol/L。血糖浓度明显升高者，提示脱水或病情严重。（2）血酮体正常情况下，血酮体（乙酰乙酸、丙酮酸和β-羟丁酸）低于0.6mmol/L。如果超过1.0mmol/L为血酮升高，血酮体超过3.ommol/L提示代谢性酸中毒。血酮体测定除为必备的诊断指标外，尚能提示DKA患者病情严重程度和对治疗的反应。糖尿病昏迷者都应常规测定血酮体，每12h检测1次。（3）电解质1）血钠：DKA患者由于渗透性利尿，体钠大量丢失。严重DKA患者，总体钠缺乏可达7~10mmol/kg。高血糖渗透作用可引起假性低钠血症，血糖没升高5.56mmol/L(100mg/dl)，血钠降低1.5~2mmol/L：严重高血三酰甘油时也可引起假性低钠血症，血三酰甘油每增加1000mg/dl，血钠降低1.5~2mmol/L。DKA患者伴血三酰甘油明显升高时，血钠下降程度较单纯高血糖引起者严重。治疗后高血糖和高血三酰甘油改善，患者又可出现高钠血症。2）血氯：患者出现严重低氯血症，常由于呕吐引起。而高氯血症有时表示缓慢发展的DKA。DKA患者恢复期可出现高氯性酸中毒。3）血钾：通常，DKA患者血钾升高（平均为5.2mmol/L)可能与严重脱水、肾功能不全或酸中毒有关。如果DKA患者血钾正常或降低，提示体内严重缺钾。DKA患者体内钾缺乏可达200~700mmol或3~5mmol/kg。DKA患者治疗过程中，特别是代谢性酸中毒纠正后，常可发生致命性低钾血症。应严密检测血钾变化。4）血镁：未经治疗的DKA患者血镁浓度升高，随着血容量恢复可逐渐下降。5）血磷：DKA治疗前血磷升高，治疗后可逐渐下降，常出现低磷血症（0.5mmol/L）。DKA治疗期间，磷丢失约1mmol/kg。6）血HCO3-：DKA时，因血HCO3-中和酮体而消耗，使血HCO3-浓度降低。（4）动脉血气严重DKA患者血pH常介于6.9~7.2。治疗前应进行动脉血气和血pH测定。典型DKA常为阴离子间隙（AG）增高性酸中毒和高氯性酸中毒。严重代酸时，由于呼吸代偿出现过度通气，PaCO2可降低到（10~20mmHG）1.33~2.67kPa。（5）血尿素氮和肌酐DKA患者由于脱水引起肾前性氮质血症或尿素生成增加，使血尿素氮升高（8.92~17.85mmol/L）。血清肌酐浓度常反应DKA患者脱水引起的肾前性高氮质血症的程度。偶尔由于乙酰乙酸干扰血肌酐测定而出现假性升高，此时尿素氮较血肌酐更能代表肾功能。（6）其他检查①全血细胞计数：DKA时，血细胞比容和血红蛋白浓度常升高。患者严重脱水时，血细胞比容和血红蛋白浓度正常或降低提示原有贫血、急性失血或慢性肾功能障碍。DKA患者即使无感染存在，白细胞计数也可升高[﹙15.0~90.0﹚×109]或出现核左移。②三酰甘油：胰岛素缺乏时血脂清除率降低，肝极低密度脂蛋白（VLDL）生成加速，血三酰甘油明显增加，血程乳状。胰岛素治疗后，血脂明显下降。③尿糖和酮体：常规测定尿糖和酮体。有脓尿时应行尿培养及药敏试验。④血淀粉酶和脂酶：部分DKA患者血淀粉酶和脂酶升高不一定提示合并急性胰腺炎。其血淀粉酶升高，多源于唾液腺。若血淀粉酶升高伴腹痛，应注意除外急性胰腺炎。⑤特殊检查：应常规进行心电图检查，特别是老年患者，应除外无痛性心肌梗死。胸片检查有无肺感染或肺结核。昏迷患者据情可进行脑CT检查，以除外脑血管病变。3.诊断与鉴别诊断根据病史、临床症状，如果血糖超过13.9mmol/L，尿酮体阳性，血酮体超过3mmol/L，可诊断糖尿病酮症；如果pH7.35，同时血HCO3-降低，可诊断DKA。DKA应与高渗性高血糖非酮症综合征（HHNKS）、低血糖昏迷和乳酸酸中毒等鉴别，还应与饥饿性酮症和急性胰腺炎相鉴别。（1）高渗性高血糖非酮症综合征多见于2型老年糖尿病患者，表现为明显脱水，低血压和神志障碍。血糖显著升高，多在33.3mmol/L以上；血钠多在155mmol/L以上；血浆渗透压超过330mOsm/L，多在350mOsm/L以上。尿糖强阳性，酮体阴性或弱阳性，无明显酸中毒。（2）乳酸酸中毒常发生于严重感染、休克，心、肝、肾衰竭患者。血乳酸浓度5mmol/L，AG18mmol/L时，则可诊断乳酸酸中毒。（3）饥饿性酮症患者有饥饿状态或长时间进食减少、恶心、呕吐史。尿酮体阳性，血糖减低或正常，尿糖阴性。（4）低血糖昏迷有过量应用胰岛素或口服降糖药、进食减少史。发病迅速，呼出气无酮味。静脉注射葡萄糖后神志迅速恢复。（二）危重程度评估本病出现以下情况表明病情危重：中度脱水、酸中毒；昏迷；血pH7.1，血糖33.3mmol/L，血浆渗透压330mmol/L；出现电解质紊乱，如血钾过高或过低；尿素氮持续升高。（三）处理严重DKA患者应收住ICU。延迟治疗会增加病死率。治疗原则：迅速恢复有效血容量，补充胰岛素，纠正酸中毒和电解质紊乱（图2），去除诱因。DKA治疗应由专人负责，建议治疗流程图。1.一般治疗（1）保证通气昏迷患者，保证气道通畅；给予吸氧（4~6L/min）。（2）建立静脉通路DKA患者输液时间长，输液量多，应保持静脉通道通畅。（3）去除诱因合并脓毒症时应经验性应用抗生素。（4）监测应定时检测血糖、尿糖、酮体，电解质、动脉血气和肾功能。每小时测定血糖，至少每2~3h测1次电解质和动脉血pH。记录出入量，将上述结果记入流程表。不能自行排尿着可行导尿，同时留取尿量进行相关检查（如尿培养等）。2.液体治疗DKA患者均存在体液丢失（约100ml/kg）。纠正低血容量是治疗DKA的关键，因为低血容量又可刺激胰岛素反向调节激素释放。因此，治疗DKA时，纠正液体和电解质失常应先于胰岛素治疗。此外，DKA患者常伴乳酸酸中毒，故不主张应用含乳酸盐的溶液。DKA时，由于葡萄糖渗透性利尿、呕吐及过度通气可使患者丢失大量液体。为恢复血容量、稳定血压和保护肾功能，最初1h内静脉输注生理盐水1~2L，随后以1L/h速度输注最初24h输注丢失液总量的75%，维持尿量在30~60ml/h。有高钠血症（血Na+150mmol/L）时，2h后输注0.45%盐水1L，输注速度为3~4ml/min。上述治疗后血压仍低者，可输注胶体溶液。有些患者初始2~3