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08-SMP-00-003-00-00SHB-1000三维运动混合机清洁验证方案SHB-1000三维运动混合机清洁验证方案(阿莫西林克拉维酸干混悬剂)辅仁药业集团有限公司08-SMP-00-003-00-00SHB-1000三维运动混合机清洁验证方案验证/确认方案审批表起草:起草部门签名日期年月日审核:审核部门签名日期质量管理部年月日技术部年月日批准:批准人签名日期质量受权人年月日08-SMP-00-003-00-00SHB-1000三维运动混合机清洁验证方案目录1、概述--------------------------------------------------------------12、验证目的----------------------------------------------------------13、验证组织、职责、及时间安排----------------------------------------13.1验证职责------------------------------------------------------13.2验证时间安排--------------------------------------------------14、验证适用范围------------------------------------------------------15、风险评价----------------------------------------------------------25.1评估方法------------------------------------------------------25.2风险评估表----------------------------------------------------36、验证前确认--------------------------------------------------------66.1相关文件的确认------------------------------------------------66.2人员培训的确认------------------------------------------------66.3主要检测仪器确认---------------------------------------------77、清洁剂的确认方案--------------------------------------------------78、取样部位确定------------------------------------------------------78.1取样部位确定的原则--------------------------------------------78.2确定取样部位--------------------------------------------------89、残留物限度中的目标物选择------------------------------------------810、清洁方法及折装顺序预定方案---------------------------------------910.1设备外表面---------------------------------------------------910.2设备内表面---------------------------------------------------910.3折装顺序-----------------------------------------------------911、验证项目及批次---------------------------------------------------911.1外观检查-----------------------------------------------------911.2微生物限度检测----------------------------------------------1011.4清洁剂（0.5%NaOH溶液）残留量检测---------------------------1312、偏差处理--------------------------------------------------------1313、验证评价与结论--------------------------------------------------1413.1验证结果分析------------------------------------------------1413.2验证存在问题及建议------------------------------------------14对本次验证得出的结论。------------------------------------------1514、再验证周期------------------------------------------------------1515、验证合格证书----------------------------------------------------1516、附件------------------------------------------------------------15第1页共15页08-SMP-00-003-00-00SHB-1000三维运动混合机清洁验证方案1、概述为防止因设备清洁不彻底而导致的污染、交叉污染，故每次生产结束后/更换品种要按照设备的清洁规程对设备、容器进行清洁和消毒。生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程，这些物质包括活性成分、辅料、清洁剂、微生物及环境污染物等。清洁后的评估项目包括外观检查、微生物限度检查、最终清洁水样检测、活性物质残留量、清洁剂残留量等，如果清洁消毒后各评估项目均达到预先设定的可接受标准，则说明按该清洁程序的清洁消毒效果符合工艺要求。2、验证目的证明青霉素类口服固体制剂车间SHB-1000三维运动混合机所使用的清洗程序能够有效地除去残留物，达到预先确定的限度，从而避免污染、交叉污染的产生，有效地保证药品质量。3、验证组织、职责、及时间安排3.1验证职责部门职责备注生产管理部负责该方案组织工作。青霉素类口服固体制剂车间负责该方案的具体实施，根据验证结果填写验证报告。质量管理部负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析。质量控制中心负责取样及对样品的检验。公用工程部负责生产设备及公用设施的正常运行，保证验证顺利实施。GMP管理办负责验证方案、报告起草工作。3.2验证时间安排2013年月日至月日进行方案培训，进行技术准备。2013年月日至月日进行方案实施。2013年月日至月日形成验证报告。4、验证适用范围本验证方案适用于青霉素类口服固体制剂车间SHB-1000三维运动混合机清洗第2页共15页08-SMP-00-003-00-00SHB-1000三维运动混合机清洁验证方案的验证。5、风险评价5.1评估方法进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。5.1.1风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。5.1.2风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。5.1.3判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为五级。5.1.3.1严重程度的评定等级表（S）严重程度（S）的评定等级表（表一）等级分值严重程度低1由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显，可以忽略。中2由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能使产品质量受到一定影响，导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用而感到不满意。高3由于清洁不彻底导致发生严重污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者健康受到损害，甚至可能导致死亡。5.1.3.2发生的可能性的评定等级表（P）发生的可能性的评定等级表（P）（表二）等级分值发生的可能性低1发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。中2偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。高3极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。5.1.3.3可探测性的评定等级表（D）可探测性的评定等级表（D）（表三）等级分值发生的可能性低1潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止第3页共15页08-SMP-00-003-00-00SHB-1000三维运动混合机清洁验证方案中2潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止高3潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小5.1.3.4风险优先数量等级判定RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施。RPN=Severity(严重程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可探测性)RPN（max）=27，RPN（中）=8；根据R值及出现的概率，可规定RPN＜8时为低风险，可改进；8≤RPN≤12时为中风险，可在一定时期内采取CAPA；＞12时为高风险。风险优先数量等级评定表（表四）测量范围RPN：风险优先数量等级判定严重性×发生的可能性×可探测性＜8低8≤RPN≤12中12高5.2风险评估表对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA分析评估见下表。清洁和清洁验证风险评估表序号项目潜在的失效模式可能导致的后果PSDRPN值风险等级现有的控制措施1人员操作人员未经培训或培训不到位。清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染。2316低加强操作人员的培训和考核，实行现场监督检查。操作人员不按SOP清洁。2316低取样人员不按SOP取样。验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。2316低检验人员不按SOP检验。2316低2设设备选型不合适，不易清洁、清洁效2316低前期介入了设备第4页共15页08-SMP-00-003-00-00SHB-1000三维运动混合机清洁验证方案备结构复杂，死角多。果达不到要求，造成污染或交叉污染。选型工作，做好设备与确认。接触辅料的设备表面不光滑，有吸附性，材质不符合要求。2316低3物料活性成分难清洁。残留超标，微生物污染。1326低无辅料难清洁1326低无清洁剂选用不合适1、清洁效果差，不能有效清洁，残留超标。2、清洁剂残留超标；3、清洁剂残留无法检测。1339低清洁SOP中规定了用工艺用水做清洁剂。消毒剂选用不合适不能有效消毒，导致残留物超标。23318高无消毒剂残留超标。1326低SOP中规定直接接触药品使用易挥发无残留的75%乙醇作为消毒剂。消毒剂残留无法检测。1326低4方法与标准设备使用后待清洁时间太长。清洁难度增加，微生物污染。1313低设备使用后当班必须立即清洁完毕。设备清洁后存放时间太长。二次污染，微生物超标。23318高清洁后在规定时间内使用，超出清洁有效期的则重新清洁。清洁部件拆卸不规范。不能确保清洁效果23212低SOP中规定设备清洁时的拆卸要求。消毒方法不合适消毒剂残留无法检测。23212低SOP中规定不接触药品的设备表第5页共15页08-SMP-00-003-00-00SHB-1000三维运动混合机清洁验证方案面用消毒后再用纯化水擦拭。清洁合格标准制定不合适。物料残留超标。23212低制定合理的清洁合格标准。微生物限度超标。23212中设备清洁后未干燥微生物限度超标。2316低SOP中规定设备清洁后，用洁净压缩空气吹干。清洁工具选择不合适1、不能有效清洁；2、不符合GMP要求，造成二次污染。23212低1、根据设备的结构特点选择适宜的清洁工具；2、使用材质符合GMP要求，清洁干净的清洁工具。未选择最