药理学-药物代谢动力学

InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity药理学InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity第二章药物代谢动力学PharmacokineticsInstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity第一节药物分子的跨膜转运滤过简单扩散载体转运膜动转运第二节药物的体内过程吸收分布代谢排泄第三节房室模型第四节药物消除动力学一级消除动力学零级消除动力学内容提要InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity第五节体内药物的药量-时间关系一次给药的药-时曲线下面积多次给药的稳态血浆浓度第六节药物代谢动力学重要参数半衰期清除率表观分布容积生物利用度第七节药物剂量的设计和优化靶浓度维持量负荷量个体化治疗内容提要InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity教学基本要求掌握：膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity教学基本要求掌握：掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（Ke）、半衰期（t1/2）、消除率（CL）、稳态血浓（Css）等的药理学意义及其表达公式。InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity教学基本要求熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversityWhydoweneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)ForhowlongInstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversityDefinition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversityDrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretionDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionEliminationInstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity第一节药物分子的跨膜转运DrugTransportInstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity一、药物通过细胞膜的方式简单扩散载体转运主动转运易化扩散InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity1．简单扩散(被动扩散）--主要方式(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。特点：转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity酸性药(Acidicdrug):HAH++A碱性药(Alkalinedrug):BH+H++B(分子型)离子障（iontrapping）分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversityKa=[H+][A][HA]pKa=pH-log[A][HA][A][HA]10pH-pKa=酸性药碱性药pH和pKa决定药物分子解离多少pKa-pHpH-pKa=log[A][HA]InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversityKa=[H+][B][BH+]pKa-pH=log[BH+][B][BH+][B]10pKa-pH=碱性药pH和pKa决定药物分子解离多少InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversityA+H+HAHAH++A[A][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸钠(CromolynSodium)：pKa=2,酸性=107-2=105[A][HA]10pH-pKa==104-2=102总量100001总量101InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问题InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（1Å=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。2.滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质和大多数药物均能通过InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity3．主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity4．易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特异性载体。Glucose,Iron,MTX,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能。InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity二、影响药物通过细胞膜的因素药物解离度，脂溶度体液pH膜表面积、厚度、浓度差血流量（影响浓度差）InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity药物跨膜转运速度符合Fick定律通透量（分子数/min）=（C1-C2）×面积×通透系数厚度细胞转运蛋白的量和功能营养状况、蛋白质摄入量、基因多态性。InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity第二节药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretionInstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity一、吸收(Absorption)从给药部位进入全身循环的过程。1.口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5~8，对药物解离影响小主要在小肠InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity胃肠道各部位吸收面积口腔0.5~l.0(m2)直肠0.02胃0.1~0.2小肠100大肠0.04~0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）通透量（分子数/min）=（C1-C2）×面积×通透系数厚度InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity影响口服吸收的因素●药物颗粒大小、入溶率●胃肠道pH●内容物（饭前、饭后）●蠕动度●理化作用（如四环素与金属离子）InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位。门静脉首过消除(firstpasselimination)InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity2.注射给药静脉注射给药：直接将药物注入血管肌内注射和皮下注射简单扩散＋滤过，吸收快而全毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity肌内注射InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity3.舌下给药特点：吸收快；避开首过消除。如：异丙肾上腺素硝酸甘油甲基睾丸素InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity4.呼吸道吸入给药(inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速（异氟烷、恩氟烷）。肺泡表面积100~200m2血流量大（肺毛细血管面积80m2）InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity5.局部给药皮肤、黏膜（眼、鼻、阴道）吸收。脂溶性药物可通过皮肤/黏膜进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity二、分布(distribution)药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。主要影响因素如下：InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity1.血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDP[D][P][DP]KD[D][PT-DP][DP]KD[D][PT]-[D][DP][DP]KD[D][PT][DP]KD+[D][DP]InstituteofClinicalPharmacologyCen