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基金项目：国家自然科学基金（８１３７０８２３）作者单位：四川大学华西医院肾脏内科，成都６１００４１通信作者：刘芳，电子信箱：ｌｉｕｆａｎｇｆｈ＠１６３ｃｏｍ综 述二甲双胍治疗２型糖尿病合并肾脏损害临床应用进展冯延欢，刘 芳，付 平ＤＯＩ：１０．７５０４／ｎｋ２０１４０５０７０３ 中图分类号：Ｒ５８７．１ 文献标志码：Ａ关键词：二甲双胍；２型糖尿病；肾脏损害Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ；ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ；ｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ 糖尿病是一类以高血糖为特征的慢性全身性疾病。据推算，到２０２０年，全球糖尿病患者将增至４３９亿［１］，是２００５年的２倍［２］。而我国的糖尿病患者也已经超过１１３９亿，约占总人口的１１６％［３］。其中，２型糖尿病作为糖尿病中最常见的类型，占总糖尿病患病人群的９０％～９５％。糖尿病与肾脏损害关系密切。作为全球最常见的两种慢性疾病，糖尿病和肾脏损害相互影响，一方面既可以并存，另一方面也可以作为并发症出现（如糖尿病肾病）。２００５年的美国肾脏数据系统显示，超过４５％的糖尿病患者同时伴有肾衰竭，这比１９８０年的数据增加了将近２倍［４］。同时，糖尿病也是引起慢性肾脏疾病（ＣＫＤ）的首要因素。“肾脏病预后质量倡议”（ＫＤＯＱＩ）的数据显示：２００２年美国的糖尿病患者４３％有微量白蛋白尿，８％有大量白蛋白尿［５］。二甲双胍是临床上最常见也是使用最为广泛的降糖药物。对于２型糖尿病尤其是肥胖患者，二甲双胍能有效控制血糖，且在心血管事件、降低体重、防止低血糖等方面具有其独特的优势［６－８］。但二甲双胍在糖尿病合并肾脏损害的患者中有着严格的限制［９］。近年来越来越多的研究认为二甲双胍并不增加肾脏损害患者的乳酸性酸中毒的风险，并认为有必要重新认识二甲双胍在２型糖尿病合并肾损害患者中的应用［１０－１１］。本文将就二甲双胍在２型糖尿病合并肾脏损害的患者中的应用进展进行综述。１ 双胍类降糖药物的应用背景早在２０世纪５０年代，双胍类药物就作为降糖药广泛应用于临床。双胍类药物主要包括苯乙双胍（降糖灵）、丁福明和二甲双胍。但临床上很快发现苯乙双胍会引起严重的致命性乳酸性酸中毒，因此，欧盟和美国在２０世纪７０年代中期禁止了所有双胍类药物的使用。后来的研究认为，苯乙双胍在人体内浓度小幅的增加就可以降低外周葡萄糖的氧化并增加乳酸的产生引起致命性的乳酸性酸中毒；使用苯乙双胍造成致命性乳酸性酸中毒事件发生的概率是使用其他降糖药物的２０～３０倍［１２］。直到１９９５年，美国食品和药物监督管理局（ＦＤＡ）才批准二甲双胍重新上市。目前，二甲双胍已经成为临床上应用最为广泛的口服降糖药，也是２型糖尿病患者降糖药物治疗的首选［７，１３－１４］。但出于对以往教训的谨慎，ＦＤＡ对二甲双胍的适应证仍进行了严格的限定：规定二甲双胍不被使用于血清肌酐＞１３２μｍｏｌ／Ｌ的男性和＞１２３μｍｏｌ／Ｌ的女性。２ 二甲双胍的药代动力学二甲双胍是用于治疗２型糖尿病的胰岛素增敏剂。二甲双胍通过小肠吸收进入人体后，并不增加胰岛素的分泌水平，而是通过抑制空腹糖异生、减少肝脏葡萄糖的输出从而降低血糖，在规定用量范围内（５００～１５００ｍｇ／ｄ）的生物利用度为５０％～６０％［１５］。二甲双胍只通过肾脏进行排泄，并在小肠壁、唾液腺和肾脏中累积。它的半衰期约为６２ｈ，通过滤过作用和肾小管主动分泌从肾脏中排出。众多的研究显示，在肾功能不同程度下降的肾病患者中，二甲双胍的清除率是不同的。Ｌａｌａｕ等［１６］在对１５例不同程度肾功能下降的ＣＫＤ患者和９名健康成人（年龄不同）使用同一剂量的二甲双胍后观察发现，轻度肾功能下降的患者二甲双胍清除率下降了２３％～３３％，中到重度的患者则下降了７４％～７８％；而在对不同年龄的健康成人中实验也发现，老年人的二甲双胍清除率相比于健康年轻人下降了３５％～４０％。最近的研究对不同程度肾功能水平的２型糖尿病患者的二甲双胍血清学水平进行了检测发现，估算的肾小球滤过率（ｅｓｔｉｍａｔｅｄｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｒａｔｅ，ｅＧＦＲ）≥６０ｍＬ／（ｍｉｎ·１７３ｍ２）的患者二甲双胍血清学水平约为４５μｍｏｌ／Ｌ；ｅＧＦＲ在３０～＜６０ｍＬ／（ｍｉｎ·１７３ｍ２）的患者约为７７μｍｏｌ／Ｌ；ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／（ｍｉｎ·１７３ｍ２）的患者约为８９μｍｏｌ／９１６２０１４年６月第３４卷第６期 中国实用内科杂志Ｌ［１７］。这一结果提示不同程度的肾功能下降将导致二甲双胍的清除下降。但是这个小样本量研究每组患者的二甲双胍血清学水平跨度非常大，并不具备一定的指向性。所以关于二甲双胍的药代动力学还需要更深入的、大样本量的研究。３ 二甲双胍在糖尿病合并肾脏损害患者中的应用由于二甲双胍较为优秀的降糖效果、较少和轻微的副反应、低廉的价格以及潜在独特的对糖尿病其他方面的保护作用的优势，其已经被公认为糖尿病患者的首选降糖药物［７，１３－１４］。尤其是在肥胖的２型糖尿病患者中已作为首选的降糖药物。对于ＣＫＤ１～２期的肥胖患者，ＵＫＰＤＳ、美国糖尿病协会（ＡＤＡ）和欧洲糖尿病研究协会（ＥＡＳＤ）都建议首选二甲双胍联合生活方式的改变进行血糖的控制治疗［６，１３］。但对于ＣＫＤ３～５期的患者，二甲双胍的使用仍存在非常大的争议。二甲双胍完全由肾脏排泄，肾功能的下降使得二甲双胍的清除能力降低，药物的半衰期也会延长，因此，从理论上讲，肾小球滤过率（ＧＦＲ）的下降会增加乳酸性酸中毒的风险。基于此及使用苯乙双胍的教训，ＦＤＡ对于二甲双胍的使用限制非常严格（其在血清肌酐≥１３２μｍｏｌ／Ｌ的男性和≥１２３μｍｏｌ／Ｌ的女性禁用）。这个限制时至今日仍然在ＫＤＯＱＩ指南中延续［９］。事实上，血清肌酐在１５９１～１７６８μｍｏｌ／Ｌ时，肾脏也有能力清除正常剂量的二甲双胍，但出于对此类患者可能出现的失访及随时间推移肌酐水平的升高可能带来的严重后果的谨慎，ＦＤＡ并没有放宽在肾功能不全患者中的使用限制。但如果严格按照ＦＤＡ标准停止使用二甲双胍，又有可能会造成血糖的难以控制以及致死性心血管事件等其他严重后果的发生［１８］。因此，对于二甲双胍在糖尿病合并肾脏损害的患者中的使用一直是近几十年来争论的焦点。在一项超过３４７项比较和队列研究的Ｍｅｔａ分析中发现，二甲双胍组和非二甲双胍组患者乳酸性酸中毒的发生率分别为每１０万患者年４３和５４例，差异并无统计学意义［１９］。Ｒｏｕｓｓｅｌ等［１０］纳入的１９６９１例患者中，无论是在轻度肾功能损害［≥６０ｍＬ／（ｍｉｎ·１７３ｍ２）］的患者中，还是在中度肾脏功能受损的［３０～＜６０ｍＬ／（ｍｉｎ·１７３ｍ２）］患者中，甚至是在严重肾功能损害［＜３０ｍＬ／（ｍｉｎ·１７３ｍ２）］的患者中，都没有发现二甲双胍的使用增加了病死率，甚至在中度受损组中发现其降低了病死率。最新的研究在对纳入的５１６７５例患者进行回顾性分析后也证明了在肾损害［４５～６０ｍＬ／（ｍｉｎ·１７３ｍ２）］的患者中使用二甲双胍可以降低全因死亡率，而在肾损害［３０～４５ｍＬ／（ｍｉｎ·１７３ｍ２）］的患者中使用二甲双胍后也并没有增加酸中毒或严重感染的风险［１１］。虽然肾功能的下降会导致体内二甲双胍浓度的升高，但近年来大量的研究已经证明了二甲双胍的使用似乎并没有增加乳酸水平、乳酸性酸中毒的发生率和病死率。那么二甲双胍浓度的升高与乳酸性酸中毒风险的升高是否存在关联性呢？苯乙双胍增加乳酸性酸中毒的风险的原因在于其可以在肝脏中破坏氧化磷酸化，从而增加厌氧途径产生乳酸。但是与苯乙双胍不同的是，二甲双胍抑制肝糖原的分解并不通过乳酸氧化［１９］。而乳酸性酸中毒与二甲双胍的积累之间也并没有研究证明两者之间的关联性［１８－１９］。在一项针对住院２型糖尿病且血糖控制不佳的老人的观察中发现，纳入的５５８例中有３３５例使用了二甲双胍，而其中有２７５例因为慢性肾功能衰竭、充血性心力衰竭等并不符合二甲双胍的适应证，但是这群对象并没有出现任何严重的并发症以及明显的ｐＨ值的改变［２０］。这项研究从侧面也印证了二甲双胍与乳酸水平增高无明显关联。由于其发生率极低，我们对于二甲双胍引起的乳酸性酸中毒信息大多来自于病例报告。而Ｌａｌａｕ等［２１］提出，所谓的二甲双胍相关性乳酸性酸中毒（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌａｃｔｉｃａｃｉｄｏｓｉｓ）应该理解为在用二甲双胍治疗过程中产生的所有的情形的事件。这些病例报道混杂信息太多，包括败血症、低血容量、缺血以及肝衰等，而这些混杂因素都是导致酸中毒的首要原因。因此，二甲双胍与乳酸性酸中毒事件的关联也许只是一种巧合。而有学者分析了近年来的病例报告也认为，其中仅有８％的病例可能与二甲双胍的使用有关［２１－２２］。近年来，部分国家如英国、加拿大、澳大利亚、日本等开始在血清肌酐限制二甲双胍使用之外同时引入ｅＧＦＲ进行了参考，最新的ＫＤＯＱＩ结合近年来的研究成果也认为二甲双胍原有的使用限制存在争议，建议ＦＤＡ应该考虑改变对于二甲双胍在糖尿病合并肾脏损害患者中的血肌酐截点值［２３］。但由于对于糖尿病患者的ｅＧＦＲ缺乏公认的估算公式，以及对于二甲双胍的使用仍然存在很大的争议，因此，各国制定二甲双胍的适用范围并不一样，血清肌酐水平的限制也不能被废止。目前较为普遍的研究共识是，ｅＧＦＲ的截点定在６０ｍＬ／（ｍｉｎ·１７３ｍ２）似乎是过于保守了，而英国和日本等一些组织或研究机构认为只有ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／（ｍｉｎ·１７３ｍ２）才是二甲双胍的绝对禁忌［１８，２４］。另外，近年有研究发现了二甲双胍对糖尿病合并肾病患者的肾脏保护作用。糖尿病合并ＣＫＤ患者常存在代谢紊乱，包括胰岛素抵抗、氧化应激和慢性炎症，这些都在ＣＫＤ进展中扮演着重要的角色［２５］。随着研究的深入，发现高血糖促进氧化应激及活性氧自由基在糖尿病肾脏损害中扮演着关键角色。一些研究发现二甲双胍甚至在保护肾脏方面起着积极的抗氧化及保护作用［２６］。在糖尿病大鼠动物实验中发现，二甲双胍在大鼠中可以减少由于糖尿病肾病引起的足细胞损伤，减轻氧化应激损害［２７］。而在诱导的急性肾损伤（ＡＫＩ）动物模型中也发现二甲双胍可以拮抗且帮助恢复肾脏功能［２８］。总之，二甲双胍在糖尿病合并肾脏损害患者的适用范围０２６ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ Ｊｕｎ．２０１４Ｖｏｌ．３４Ｎｏ．６的争议需要更多的研究来验证和支持，但原有对于二甲双胍适用范围的限制应该予以适当的改变。参考文献［１］ＳｈａｗＪＥ，ＳｉｃｒｅｅＲＡ，ＺｉｍｍｅｔＰＺ．Ｇｌｏｂａｌｅｓｔｉｍａｔｅｓｏｆｔｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｆｏｒ２０１０ａｎｄ２０３０［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓＣｌｉｎＰｒａｃｔ，２０１０，８７：４－１４［２］ＰａｄｗａｌＲ，ＭａｊｕｍｄａｒＳＲ，ＪｏｈｎｓｏｎＪＡ，ｅｔａｌ．Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙｔｏｄｅｌａｙｏｒｐｒｅｖｅｎｔｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，２００５，２８：７３６－７４４［３］ＸｕＹ，ＷａｎｇＬ，ＨｅＬ，ｅｔａｌ．ＰｒｅｖａｌｅｎｃｅａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｉｎＣｈｉｎｅｓｅａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．ＪＡＭＡ，２０１３，３１０：９４８－９５９［４］ＵＳＲｅｎａｌＤａｔａＳｙｓｔｅｍ．ＵＳＲＤＳ２００５ａｎｎｕａｌｄａｔａｒｅｐｏｒｔ：ａｔｌａｓｏｆｅｎｄｓｔａｇｅｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ［Ｒ］．Ｂｅｔｈｅｓｄａ：ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＤｉａｂｅｔｅｓａｎｄＤｉｇｅｓｔｉｖｅａｎｄＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅｓ，２００５［５］ＮａｔｉｏｎａｌＫｉｄｎｅｙＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ．Ｋ／ＤＯＱＩｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ：ｅｖａｌｕａｔｉ