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美国药典USP39-1231制药用水1231制药用水引言水是药物制剂、药物活性成分和中间体的工艺、配方和制造中最常用的原料、组分和溶剂，水也是药典品种和分析试剂。本指导性通则提供水的品种正文中不包含的补充质量要求、用于改进水质量的工艺技术，以及选择水源时应考虑的水的最低质量标准。本指导性通则不能代替美国和国际上（ICH或WHO）GMP文件中已有的关于水的法规和指导原则、工艺指南或其他部门（FDA、EPA或WHO）关于水的指导原则。本通则内容为帮助使用者深入了解制药用水的重要性，以及与水特有关系的微生物污染和化学污染问题。本通则不能包括制药用水全部内容，仅包括水的制备工艺、贮备和使用中应考虑的基本问题。用户有责任按照药典品种所用水的类型，保证制药用水及其制造符合有关政府法规、指南，以及药典规定。制药用水化学纯度控制十分重要，是本药典有关正文的主要内容。与其他药典品种不同的是，制药过程用的批量水（bulkwater）的正文（纯化水和注射用水）规定水的制法，因为制水工艺设备的性质和耐用性直接与出水的纯度有关。水的正文中列出的化学纯度检验标准应被视为最低要求。特殊用途的水有更严格的质量要求。制药用水应用的基本指南见品种正文，本通则做进一步说明。在许多水的用途中，微生物质量控制是很重要的。大多数包装的水，其品种正文要求无菌，系其用途与健康和安全有关。USP批量水的品种正文中不收载微生物标准。制药用水有不同用途，有的要求很高的微生物控制，有的则不需要。特定的批量水所需的微生物标准取决于其用途。对于有些用户，这些检测项目没有必要。但水的有些用途要求非常高的微生物控制，以防止水在纯化、贮藏和运输中微生物的生长。对于即用或连续供应的制药用水，微生物标准也不合用。微生物标准的评估要用检测方法，耗时48~72小时方能得到结果。制药用水一般连续生产，制好后即在产品和生产过程中使用，检测结果出来前，水已经用过了。水的质量不符合药典规定，则要对情况进行调查，并对前次合格结果和后次检验合格结果之间的全部批号的产品，做出放行还是不放行的决定。由于分析结果滞后造成技术和逻辑上的问题，不能免除用户微生物标准的要求。所以制药用水的制水系统应在控制下运行和保养，这就要求制水系统应经验证，以保证其运行的适用性，微生物检查应定量监控，对照设定的微生物警报和行动水平，以提供系统控制的早期指示。本通则包括制水系统验证和报警/行动水平和质量要求。原水要求为确保符合化学和微生物质量最低要求，用于生产原料药的水，和生产各种类型纯化水的原水应符合美国环境保护署（EPA）的国家初级饮用水条例[NationalPrimaryDrinkingWaterRegulations(NPDWR)(40CFR141)]，或欧盟或日本的饮用水规定，或世Page1/32美国药典USP39-1231制药用水界卫生组织饮用水指导原则。对有机和无机污染物类型和量的限度规定，使水中只能含有少量且安全的化学污染物。水的预处理系统就是要除去这些少量可能的难除去的化学污染物。原水阶段控制化学污染物，可免去进一步纯化后的某些检测（如三卤代甲烷和重金属）。饮用水微生物质量要求确保没有大肠杆菌，如与排泄物源头有关，可能会存在排泄物来源的其他病原微生物和病毒。微生物质量要求符合规定，并不能排除其他微生物的存在，这些其他微生物在原料药或制剂中不得检出。为了控制微生物，市政水管理部门向饮用水中加消毒剂。含氯的物质和其他氧化剂作为消毒剂用了几十年，一般认为对人类无害。但这些氧化剂与天然存在的有机物相互作用产生消毒副产物[disinfectionby-products(DBPs)]，如三卤代甲烷（THMs，包括三氯甲烷、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷）和卤代乙酸（HAAs，包括二氯乙酸、三氯乙酸）。产生的消毒副产物的浓度随所用消毒剂的量和种类以及水中有机物的量和种类变动，并有季节性的变化。因为饮用水中高浓度的消毒副产物对健康有害。饮用水管理规定要求消毒副产物的量控制在不危害健康的水平。但是水进一步纯化的单元操作中，有少部分起始水中的消毒副产物可能带进成品水中。于是，要使起始水中含有非常小量的消毒副产物，但消毒的目的一定要达到，这一点很重要。用臭氧、氯胺或二氧化氯作为消毒剂可减少饮用水中的消毒副产物。这些消毒剂的性质和氯一样会损害预处理单元操作，应在预处理前加以去除。但完全去除某些这样的消毒剂有难度。如，在消毒过程中或预处理去除过程中，氯胺会降解，释放出氨，会带入成品水中。预处理单元操作的设计和运行应能去除消毒剂、饮用水消毒副产物和不需要的消毒降解产物。若单元操作去除氯的设计，没有注意到为符合更严的环保署饮用水三卤代甲烷标准而停用氯气消毒后，市政部门用了含氯胺的饮用水，会造成严重的问题。脱氯工艺可能不能完全去除氯胺，将不可避免地损害下游单元操作，该操作释放的氨可能带入预处理的水，造成成品水不能通过药典电导率检查。若饮用水消毒剂改变，则纯化工艺应再评价，制药用水生产部门与饮用水供应部门应该具有良好的工作关系。水的类型制药用的水有许多不同级别。《美国药典》品种正文中几个水的标准规定了用途、制法和质量要求。水可以分成两大类，批量水和灭菌水。批量水为即时生产即时用的水，而灭菌水为经生产、包装、灭菌，在包装货架期内能保持微生物质量。灭菌水有几种特定类型，其最终用途、包装要求和其他质量要求不同。还有其他没有品种正文的水，全属于批量水，仅具有使用目的的名称。许多这样的水用于特定的分析方法。相关内容可能不规定或包含质量要求和制法。无品种正文的水Page2/32美国药典USP39-1231制药用水不一定要严格按照写明的制法和要求。用其他方法制备或用其他检测要求，可能同样能满足这些水的实用要求。即使严格按照写明的方法制备和检验，用户应保证这样的水符合其用途要求。本药典中用到的“水”这个字，若没有其他定语或短语，意思是可用纯度不低于纯化水的水。下面简述不同类型的制药用水及其主要用途。图1帮助了解不同类型的水。批量品种正文水和蒸汽下列的水为用多单元操作系统大量生产的水，用管路输送并即时使用。这些特定的制药用水应符合有关药典品种正文的质量要求。纯化水纯化水（见《美国药典》品种正文）可用作为非肠外制剂生产的辅料，其如适用，不需要进一步纯化饮用水（符合美国环境保护署的国家初级饮用水条例或欧盟、日本或世界卫生组织的饮用水规定）特殊制药用水（初洗，原料药工艺水和辅料水）一般处理方法预过滤去离子软化反渗析脱氯蒸馏脱氨超滤去有机物紫外线透析用水惰性包装透析用水（大包装）分析试剂用水纯化水包装纯化水（大包装）灭菌纯化水注射用水清洗和非肠外制剂成分用水灭菌蒸馏或其他相当或更好的方法去除化学物和微生物清洗和药物制剂成分用水包装和灭菌注射用水（大包装）灭菌注射用水灭菌冲洗用水抑菌注射用水灭菌吸入用水图1制药用水Page3/32美国药典USP39-1231制药用水他用途还有用于清洗某些设备以及非肠外制品的接触部件。除另有规定外，纯化水用作为所有检查和含量测定所用的水（见凡例与要求）。纯化水在《美国药典-国家处方集》中引用。无论其拼写的字体和大小写，水应符合纯化水品种正文规定。水应符合离子和有机化学纯度检查的要求，应能防止微生物的污染。生产纯化水用的原水标准最低为饮用水标准。原水的纯化可通过单元操作，包括去离子、蒸馏、离子交换、反渗析、过滤或其他适宜的纯化方法。纯化水系统应经验证，以便可靠持续生产并输送化学质量和微生物质量合格的水。在室温下运行的纯化水系统特别会受微生物菌膜的影响，菌膜是流出水中活微生物或内毒素的来源。所以制水系统应经常消毒，并监控微生物，保证水在使用部位微生物质量符合要求。纯化水品种正文也包括提供商用的大包装。与无菌纯化水相比较，大包装纯化水不要求无菌。大包装未经灭菌的水易出现微生物污染或其他质量变化。这样包装水的制备和贮存，应在微生物生长造成不适合使用前，限制微生物的生长和/或即时使用。还有包装材料的问题，包装材料的溶出物可能进入水中。虽然该品种要求符合与批量水一样的化学纯度要求，但是包装溶出物会使得包装水的纯度低于批量水。大包装纯化水用于生产、临床、还是分析，用户有责任保证这样的包装水适合于用途。注射用水注射用水（见《美国药典》品种正文）用于肠外制剂和其他需控制细菌内毒素制剂的生产，其他制药用途有用于清洗某些设备和肠外制剂接触的部件。按照美国环境保护署、欧盟、日本和世界卫生组织的规定，注射用水生产用原水最低质量要求应为饮用水标准。原水预处理以便进行后续的蒸馏（或按正文规定其它经验证的工艺）。成品注射用水应符合纯化水全项化学质量要求，还要符合细菌内毒素检查要求。因为内毒素由某些细菌产生并存在于水中，所以注射用水纯化、贮藏和分配系统所用设备和方法，应能减少或防止微生物污染，并能除去起始水中带入的内毒素。注射用水系统应经验证，以便可靠持续生产并分配质量合格的水。注射用水品种正文也包括商业用途的大包装注射用水。与灭菌注射用水相比较，大包装注射用水不要求无菌。然而，为预防在贮藏期间微生物和内毒素含量有明显变化，该剂型的注射用水应在限制了微生物生长的环境下制备和贮藏，和/或在微生物繁殖使得其不适用于其用途前及时使用。且根据使用的包装材料，可能会有包装溶出物进入水中。虽然该品种要求符合与批量水一样的化学纯度要求，但是包装溶出物会使得包装水的纯度低于批量水。这些杂质的性质可能使得该水不符合某些用途。大包装注射用水要求无菌，以免微生物污染造成的质量变化。包装材料的溶出物可能使该水不适合某些用途。大包装注射用水用于生产、临床、还是分析，用户有责任保证这样纯度更高的包装水适合于用途。透析用水透析用水（见《美国药典》品种正文）用于透析用途，主要用于透析浓溶液的稀释。透析用水为即时生产和使用，用美国环境保护署规定的饮用水生产，并经进一步纯化以减少化学物质和微生物。其包装和贮藏，应在能防止微生物进入的非活性Page4/32美国药典USP39-1231制药用水容器中。术语“非活性容器”系指容器，特别是与其水接触表面，不会被水造成任何改变，如与容器有关的溶出物带入水中，或由水造成的化学反应或腐蚀。透析用水中不含添加的抗菌物质，不得用于注射。其质量要求有水电导率、总有机碳（或易氧化物）、微生物限度和细菌内毒素检查。水电导率检查和总有机碳检查要求与纯化水和注射用水的要求一致。然而，有机成分的测定可用易氧化物检查代替总有机碳检查。透析用水的微生物限度检查是大包装水正文中特有的检查项目，已经证明了本品安全使用的微生物限度要求。细菌内毒素也是建立在其安全使用基础上的。纯蒸汽纯蒸汽（见《美国药典》品种正文）有时也称“清洁蒸汽”。使用中，纯蒸汽或其冷凝水直接接触药典品种或品种接触的表面，如用于药典品种的生产、灭菌以及最后清洗工序，去除沉积杂质残留物。这些纯蒸汽的应用包括，并不限于多孔物料灭菌工艺、直接通蒸汽加热的产品或进行溶液净化、加湿工艺中通蒸汽控制工艺容器内的湿度，工艺容器内暴露有药典品种或其中间产物。使用这种质量的蒸汽主要目的是为保证暴露的品种或接触品种的表面不被蒸汽中的残留物污染。纯蒸汽用类似纯化水或注射用水的预处理原水制备。水经过适当的除雾汽化，加压下供汽。纯蒸汽杂质来源为带入的原水液滴，防锈添加剂，或蒸汽产生和分配系统中的杂质。纯蒸汽正文质量要求包括检测大多数这些来源的杂质。对于暴露于可能的纯蒸汽残留物的药典品种，如作为肠外用药，则要控制热原。纯蒸汽还应符合通则细菌内毒素检查法85的规定。检验时用其冷凝水。纯蒸汽冷凝设备和收集过程中应洁净，不得影响收集的冷凝水的质量。品种正文中没有详细规定的蒸汽质量问题，如小量不易冷凝的蒸汽，或过热状态，对灭菌可能很重要。水从气态变成液态释放大量能量（冷凝潜热）是蒸汽灭菌效力的关键，起热转换作用。如果由于蒸汽过热状态不能相转变（冷凝），灭菌将无效。蒸汽中非冷凝的气体聚集在蒸汽灭菌器的某些部位或载物的某些部位，这些表面没有蒸汽冷凝现象，不能得到灭菌条件下的全部能量。所以，对有些用途，除了化学纯度外，控制这些指标很重要。由于这