恶性胸膜间皮瘤

12恶性胸膜间皮瘤北京协和医院呼吸内科张力3恶性胸膜间皮瘤MalignantPleuralMesothelioma---MPM源于胸膜间皮表面的恶性肿瘤4解剖图5解剖图6MPM发病率不断上升过去10年每年上升50%2010－2020年达高峰美国每年新病例3000例，死亡400例中国&协和我国文献报告1024例男性675例女性349例发病率0.02/10万–0.03/10万北京协和医院1992–2004年恶性间皮瘤37例MPM21例腹膜间皮瘤16例8致病因素石棉9云南大姚县80年代开采青石棉MPM发病率1977－198385.0/10万1987－1995177.5/10万10石棉暴露史青石棉致癌作用最强铁石棉温石棉尚不清11非石棉因素(1)矿物纤维沸石矿物镍、二氧化硅、铍放射线有机化合物聚胺基甲基乙酯、黄霉属物（黄曲霉素B1相关复合物）、氧化乙烯N-甲基-N-亚硝基脲类3-甲基胆蒽、甲基亚硝脲、1-硝基-5,6-二氢尿嘧啶、乙烯雌酚、石油、液态石蜡12非石棉因素(2)病毒：禽白血球增生病毒、猿病毒慢性炎症：复发性肺部感染、结核性胸膜炎、复发性憩室炎、家族性地中海热职业暴露：鞋、皮革、纺织厂工人、石化工人、石匠或职业暴露于铜、镍、橡胶、玻璃纤维和粉末致癌辅剂：3-甲基胆蒽-石棉、N-甲基-N-亚硝脲-石棉遗传因素13SV40感染猿病毒PolyomasimianvirusMPM中71%含有SV40SV40阳性预后不良抑癌基因异常14遗传学土耳其Cappodocian区域显示了MPM的遗传易感性易感家族中50%死于MPM常染色体显性遗传染色体1p,3p,9p和6q缺失、22号染色体缺失15病理上皮型50%预后较好肉瘤型35%侵袭性强,生存6月混合型15%结缔组织型易误诊，预后差16恶性上皮型（1）17恶性上皮型（2）18恶性上皮型（3）19恶性肉瘤型20混合型21电镜表现22与腺癌鉴别项目MPM腺癌(%positive)(%positive)粘液卡红3~550~60PAS偶60奥辛兰30~50罕见(hyaluronidasedigestion)组织染色23超微结构MPM腺癌细胞表面微绒毛细长、纡曲、多短、少细胞间桥粒大少张力丝、糖原颗粒分布胞间、核周丰富少24电镜表现25免疫组化腺癌项目MPM非肺性肺性(%positive)(%positive)(%positive)Thrombomodulin(凝血调节蛋白)91(-)(-)MC(间皮细胞抗体)(+)(-)(-)Calretinin(钙网膜蛋白)HBME-183(+)(-)(-)(-)(-)Ber-EP4（糖蛋白）1~2083~87100CEA(癌胚抗原）9~1150~10093TTF-1(甲状腺转录因子)(-)(-)70Leu-m1CD150~85869~10026免疫组化腺癌项目MPM非肺性肺性(%positive)(%positive)(%positive)Keratin(细胞角蛋白、CKS)100100100AUAI(-)(+)(+)B72.30~430~40(+)HFMG-20~4430~4075~96Vimentin（波纹蛋白)84~10091100EMA（上皮膜抗原）0~758591~10027症状隐匿石棉接触史10-35年胸闷胸痛咳嗽呼吸困难体重下降盗汗、乏力、纳差发热血性胸腔积液60-80%28影像学大量胸腔积液90.4%胸膜增厚包绕肺组织52.4%胸膜处有多个大肿块肺内多发小结节纵隔淋巴结肿大肺不张气胸胸壁结节29胸壁结节30胸膜大肿块和纵隔淋巴结肿大31胸腔积液32肺内结节33诊断（一）病史胸CTMRI优于胸CT，能清楚显示被胸水掩盖的MPM；纵隔、膈肌及膈下腹膜受累情况PET有利TNM分期34诊断（二）胸膜活检胸水特点：--粘稠、血性、比重高、蛋白含量高、乳酸脱氢酶及其同功酶增高--大量增生间皮细胞５%--找到间皮瘤细胞35•胸腔镜36北京协和医院（1992-2004）37例间皮瘤临床表现胸膜间皮瘤腹膜间皮瘤n=21（%）n=16(%)胸腔积液1990.4318.8胸闷1257胸痛115.4体重下降552.4531.3咳嗽419.0发热314.3212.5气胸14.8胸膜肿物14.8肾上腺转移14.8心包积液14.8胸壁肿物14.8纳差14.8腹胀637.5腹痛637.5腹腔包块318.8尿频、排尿困难16.3阴道出血16.337MPM治疗方法手术+术前化疗单纯手术单纯化疗GEM+DDPCAP(CTX+ADM+DDP)CBP+紫杉醇NVB+CBPGEM+DDP+紫杉醇例数146643111386例随访2例死亡存活8个月14个月4例生存均接受手术+化疗，2例分别存活36个月、53个月；1例63个月，术后接受GEM+DDP×5;1例疗后2年患NHL失访早期发现，早期治疗可延长病人生存期39分期IMIG系统于1994年由国际胸膜间皮瘤研究组制订2002年美国癌症联合会AJCC已采纳了该分期系统IMIG系统利于确定治疗模式40恶性胸膜间皮瘤的分期系统国际间皮瘤研究组(IMIG)对恶性间皮瘤的分期标准(1)T原发瘤及其程度Tla肿瘤局限于壁层胸膜，包括纵隔和横膈胸膜；脏层胸膜未受累及。Tlb肿瘤累及壁层胸膜，包括纵隔和横膈胸膜；脏层胸膜也散在肿瘤病灶。T2肿瘤累及全部胸膜表面（壁层胸膜、纵膈胸膜、横膈胸膜、脏层胸膜），横隔和/或脏层胸膜肿瘤互相融合，或者肿瘤从脏层胸膜侵犯下面的肺组织T3肿瘤为局部晚期，但有可能切除，肿瘤累及所有胸膜表面并累及筋膜（覆盖、支持或连接肌肉或内脏器官的结缔组织薄膜）；肿瘤侵犯胸腔其他部位形成单一可切除的肿块；累计及心包。T4肿瘤为局部晚期、不可切除，累及所有胸膜表面，胸壁有肿瘤弥漫侵犯或形成肿块，伴有或不伴有肋骨破坏；肿瘤直接穿破膈肌浸入腹膜；肿瘤直接蔓延至对侧胸膜；肿瘤直接蔓延至一个或多个纵隔器官；肿瘤直接侵犯脊椎；肿瘤侵犯心包膜的内层并伴有或不伴有心包积液，或者累及心肌。41N淋巴结N0无区域淋巴结转移N1转移至同侧气管肺或肺门淋巴结N2转移至纵隔或气管隆突（位于气管分叉下方）淋巴结N3转移至原发瘤对侧淋巴结M转移M0无远处转移M1有远处转移IMIG分期标准(2)42临床分期ⅠaTIaN0M0ⅠbTibN0M0ⅡT2N0M0ⅢT3anyNM0anyTN1M0anyTN2M0ⅣT4anyNanyManyTN3anyMandyTanyNM143国际抗癌联盟(UICC)的恶性间皮瘤的分期标准T原发瘤及其程度T1原发瘤局限于同侧壁层胸膜或脏层胸膜T2肿瘤侵犯任何下述结构同侧肺、皮下组织(筋膜)横膈、心包T3肿瘤侵犯任何下述结构同侧胸壁肌肉、肋骨、纵隔器官或组织T4肿瘤播散到任何下述结构对侧胸膜、对侧肺脏、腹腔内器官、脊椎、颈部组织44国际抗癌联盟(UICC)的恶性间皮瘤的分期标准N淋巴结N0无区域淋巴结转移N1转移至同侧气管肺或肺门淋巴结N2转移至纵隔或气管隆突（位于气管分叉下方）淋巴结N3转移至原发瘤对侧淋巴结M转移M0无远处转移M1有远处转移45分期ⅠT1N0M0T2N0M0ⅡT1N1M0T2N1M0ⅢT3N0M0T3N1M0T1N2M0T2N2M0T3N2M0ⅣT4N3M0T4anyNM0anyTanyNM146恶性胸膜间皮瘤的Brigham分期系统Ⅰ胸膜间皮瘤可切除，无淋巴结转移Ⅱ胸膜间皮瘤可切除，有淋巴结转移Ⅲ胸膜间皮瘤不可切除，侵入胸壁、心脏、横膈或腹膜腔，有或无淋巴结转移Ⅳ远处转移47恶性胸膜间皮瘤Butchart分期系统分期具体描述Ⅰ胸膜间皮瘤位于左侧或右侧胸膜腔，也可能累及同侧横膈Ⅱ间皮瘤侵犯胸壁或纵隔结构（如食管、心脏、胸膜等）Ⅲ间皮瘤穿透横膈进入腹膜腔或腹膜胸壁的淋巴结也可能累及Ⅳ有远处转移证据48综合治疗治疗49MPM治疗模式方法选择评价手术胸膜切除术单一手术、一般不能治愈胸膜腔外肺切除术死亡率、病残率高(EPP)姑息治疗化疗单药有效率低联合化疗姑息性治疗放疗局部直接治疗手术辅助治疗预防活检部位肿瘤细胞种植姑息性治疗综合治疗手术/放疗和/或化疗三模式联合最有效50外科治疗MPM中约10~15%可手术肿物局限外科手术切除术后5年生率15%手术方法胸膜剥脱术、胸膜外肺切除术术后生存6.7~21个月上皮型间皮瘤:手术+放疗+胸腔内化疗,中位生存15个月。2年生存率41%51放射治疗MPM进展期因肿块引起的症状早期胸穿刺部位胸部手术疤痕52MPM化疗只接受支持治疗：中位生存期6~7个月单药化疗：有效率03~9%中位生存期6.8~个月53治疗MPM的单药有效率超20%极少药物病人缓解(%)阿霉素6611表阿霉素6912米托蒽琨625顺铂5914卡铂8811长春瑞宾430紫杉醇359环磷酰胺16054药物治疗药物例数RR%中位生存(月)烷化剂15~63抗代谢药16~63顺铂25~35卡铂31~41Pemetrexed640~159.20~374.7~117~165~7.513~147.1~81410.716.79.3EMPHACIS顺铂+支持222顺铂+Pem+支持16845.513.355治疗MPM联合药物有效率联合方案%表柔比星+5氮杂胞苷29表柔比星+异环24表柔比星+顺铂28表柔比星+环磷酰胺+达卡巴嗪7表柔比星+环磷酰胺+达卡巴嗪+长春新碱21顺铂+吡柔比星15顺铂+丝裂霉素31顺铂+丝裂霉素+VP16385FU+Alimta+顺铂4156化疗治疗MPM的突破健择—顺铂Alimta—顺铂57健择+顺铂Ⅱ期试验(n＝21)项目结果PR47.6%SD42.9%PD9.5%中位缓解期（周）25平均生存期（周）41显著症状改善57.1%58Alimta的作用机制独特的多靶点作用机制同时高效价的抑制三个叶酸依赖性酶胸苷酸合成酶二氢叶酸还原酶甘胺酰胺核苷酸转移酶595959TS:thymidylatesynthase胸苷酸合成酶DHFR:dihydrofolatereductase，二氢叶酸还原酶GARFT:glycinamideribonucleotideformyltransferase甘胺酰胺核苷酸转移酶Alimta的作用机制60Alimta与其他抗叶酸药物比较嘌呤合成嘧啶合成DNA,RNA合成与5-氟/甲酰四氢叶酸相似与雷替曲塞相似与甲氨喋呤相似与其他药物的不同之处DNA合成ALIMTA直接抑制嘧啶和嘌呤的合成。胸苷酸合成酶甘氨酰胺核糖核苷酸转酰基酶二氢叶酸还原酶ALIMTA抑制ALIMTA抑制ALIMTA抑制ALIMTA抑制ALIMTA抑制ALIMTA抑制ALIMTA抑制61未补充治疗补充治疗所有患者例数男/女中位年龄(范围)KPS708090-100III/IV期肉瘤型上皮型混合型不详2120/168(54-76)29106/113144==4333/1063(39-80)5122616/22531526453/1165(39-80)7213622/3384592ALIMTA单药II期临床试验-患者情况Shinetal.ProcAmerSocClinOncol2002,(abstr.1175)62未补充治疗补充治疗所有患者患者例数PRSDORR(95%CI)MST(months)MTTP(months)1年生存率中位生存期(范围)21279.5%(1.2,30.4)8334.2%2.5(1-20)4372616.3%(6.8,30.7)134.854.2%6(1-17)6493317.1%(6.625)10.74.747.8%结果Shinetal.ProcAmerSocClinOncol2002,(abstr.1175)63生存曲线Shinetal.ProcAmerSocClinOncol2002,(abstr.1175)64肺功能改善Shinetal.ProcAmerSocClinOncol2002,(abstr.1175)FEV1%Predicted=