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顿顿顿顿昕昕昕昕bill_dun@millipore.com卫生部北京生物制品研究所卫生部北京生物制品研究所卫生部北京生物制品研究所卫生部北京生物制品研究所工艺员工艺员工艺员工艺员瑞德合通药业有限公司瑞德合通药业有限公司瑞德合通药业有限公司瑞德合通药业有限公司质量部主任质量部主任质量部主任质量部主任爱德药业爱德药业爱德药业爱德药业(北京北京北京北京)有限公司有限公司有限公司有限公司总工程师总工程师总工程师总工程师Millipore(中国中国中国中国)有限公司有限公司有限公司有限公司工艺开发与验证专员工艺开发与验证专员工艺开发与验证专员工艺开发与验证专员顿昕Agenda目录目录目录目录①Filterintroduction过滤器介绍----生产管理者，质量管理者②Integritytesting完整性测试----生产人员，生产管理者，质量管理者③Filtrationprocedure过滤器使用程序----生产人员，生产管理者④Filtrationvalidation过滤工艺验证-----生产管理者，质量管理者过滤工艺八大误区顿昕误区一误区一误区一误区一①是不是121度,30分钟后产品就能保证无菌,是绝对安全的?顿昕欣弗事件的启示欣弗事件的启示欣弗事件的启示欣弗事件的启示5欣弗事件的最新进展5“企业未按批准的生产工艺进行生产，生产记录不完整”5检测项目-菌检—是否能够代表产品质量5反思5产品质量是企业的生命线5工艺及设备的变更5验证的重要性—从设计开始5记录的重要性顿昕过滤的分类过滤的分类过滤的分类过滤的分类反渗透超滤微滤粒子过滤纳滤常见顿昕过滤流向过滤流向过滤流向过滤流向垂直流向垂直流向垂直流向垂直流向膜表面膜表面膜表面膜表面切向流切向流切向流切向流顿昕误区二误区二误区二误区二除菌过滤可以去除注射剂中的热源?超滤可以作为除菌过滤?顿昕如何用超滤去除热源如何用超滤去除热源如何用超滤去除热源如何用超滤去除热源？？？？热源的存在形式(在水中可逆聚集的脂多糖形式)脱氢胆酸盐等洗涤剂等不存在Ca,Mg离子,含有EDTA等存在Ca,Mg离子等促进物质10k－20k20-70nm*3-7nm分子量300k－1000k.杆状,或盘状0.1um左右大小单元微团小泡存在形式顿昕误区三误区三误区三误区三是不是0.2um的过滤器就能除菌?是不是除菌的过滤器一定是0.2um?顿昕FilterMaterials–Hydrophilic过滤材质过滤材质过滤材质过滤材质—亲水性亲水性亲水性亲水性5“WaterLoving”亲水亲水亲水亲水5Cellulosicmaterials纤维素材料5Polycarbonatewithadditives(i.e.PVPP),Modifiedpolysulfone,Nylon,Modifiedpolyvinylidenefluoride(PVDF)聚碳化合物5Applications应用应用应用应用5Filtrationandsterilefiltrationofaqueousoraqueous水相的过滤顿昕FilterMaterials–Hydrophobic过滤材质过滤材质过滤材质过滤材质—疏水性疏水性疏水性疏水性5“Waterhating”恨水恨水恨水恨水5Notspontaneouslywetwithwater.5Watercanremainorbe“tricked”toenterfilter水被截流或巧妙进入膜5Applications应用应用应用应用5Solvent,acid,base,andchemicalfiltration溶剂,酸,碱和化学品过滤5Tank/Equipmentvents,processgas,fermentationinlet/exhaustfilters罐/设备呼吸器,工艺用气,发酵进气/废气过滤（滤器必须干燥）顿昕可最终灭菌注射剂工艺流程可最终灭菌注射剂工艺流程可最终灭菌注射剂工艺流程可最终灭菌注射剂工艺流程:深层过滤膜深层过滤膜深层过滤膜深层过滤膜:表面过滤膜表面过滤膜表面过滤膜表面过滤膜:绝对过滤膜绝对过滤膜绝对过滤膜绝对过滤膜(0.45µm)或或或或(0.22µm)澄清过滤预过滤除菌过滤澄清过滤预过滤除菌过滤顿昕非最终灭菌注射剂工艺流程非最终灭菌注射剂工艺流程非最终灭菌注射剂工艺流程非最终灭菌注射剂工艺流程培养基预过滤及除菌过滤澄清过滤除菌过滤预过滤顿昕进液进液进液进液最终产品最终产品最终产品最终产品深层膜深层膜深层膜深层膜澄清澄清澄清澄清(Millistak+orPolygard0.2um)除菌膜除菌膜除菌膜除菌膜最终最终最终最终(Durapore0.22or0.45μm)表面膜表面膜表面膜表面膜预过滤预过滤预过滤预过滤(MilligardorPolysep-II0.2um)过滤系统配置过滤系统配置过滤系统配置过滤系统配置顿昕什么是除菌级过滤器什么是除菌级过滤器什么是除菌级过滤器什么是除菌级过滤器？？？？5DefinedbyASTMF838-83(1993)给出定义5Afilterwhich,whenchallengedwiththebacteriumBrevundimonasdiminuta,ataminimumconcentrationof107cfupercm2offiltersurfacearea,willproduceasterileeffluent.除菌级过滤器是指符合以下标准的过滤器：用每平方厘米107CFu的缺陷性假单胞菌进行挑战这一滤器，下游液体无菌。顿昕误区四误区四误区四误区四滤器厂家已经做过完整性检测了滤器厂家已经做过完整性检测了滤器厂家已经做过完整性检测了滤器厂家已经做过完整性检测了,我们是不我们是不我们是不我们是不是就不用做了是就不用做了是就不用做了是就不用做了?顿昕无菌工艺及验证需要无菌工艺及验证需要无菌工艺及验证需要无菌工艺及验证需要：：：：确认正确的过滤孔径检测O形环,垫圈,密封垫的泄漏确认蒸汽和消毒锅灭菌后完整性法规要求及贸易需要法规要求及贸易需要法规要求及贸易需要法规要求及贸易需要出口认证（FDA，COS,EDMF)SDA检查使用者为什么要检测完整性顿昕起泡点测试原理起泡点测试原理起泡点测试原理起泡点测试原理压力压力压力压力P2空气空气空气空气Waterdσσσσθθθθ起泡点可表达为起泡点可表达为起泡点可表达为起泡点可表达为:4*k*y*cosθBP=-----------------d这里k=形状校正因子y=表面张力θ=接触角d=孔径顿昕手工测试起泡点的方法手工测试起泡点的方法手工测试起泡点的方法手工测试起泡点的方法冲洗加压增加压力直到连续起泡在下游出现顿昕扩散流检测原理扩散流检测原理扩散流检测原理扩散流检测原理5不适合面积的过滤器5将压力保持在气泡点的80%左右来检测扩散流5温度对扩散流有较大影响P0PLAL施施施施加加加加压压压压力力力力P1P2AirWaterdσσσσθθθθ顿昕手工扩散流测试方法手工扩散流测试方法手工扩散流测试方法手工扩散流测试方法上游压力压缩空气下游监测气流速度顿昕误区五误区五误区五误区五是不是起泡点合格的过滤器就是安全的?顿昕法规中认可的两类完整性测试方法法规中认可的两类完整性测试方法法规中认可的两类完整性测试方法法规中认可的两类完整性测试方法制造商及制造商及制造商及制造商及使用者使用者使用者使用者起泡点测试起泡点测试起泡点测试起泡点测试，，，，扩散测试扩散测试扩散测试扩散测试非破坏性非破坏性非破坏性非破坏性制造商制造商制造商制造商细菌挑战测试细菌挑战测试细菌挑战测试细菌挑战测试破坏性破坏性破坏性破坏性测试实施者测试实施者测试实施者测试实施者测试名称测试名称测试名称测试名称分类分类分类分类金标准金标准金标准金标准顿昕什么可以用起泡点来代替挑战试验什么可以用起泡点来代替挑战试验什么可以用起泡点来代替挑战试验什么可以用起泡点来代替挑战试验？？？？破坏性和非破坏性测试破坏性和非破坏性测试破坏性和非破坏性测试破坏性和非破坏性测试两者必须建立关联两者必须建立关联两者必须建立关联两者必须建立关联顿昕误区六误区六误区六误区六应该在灭菌前和除菌后做完整性测应该在灭菌前和除菌后做完整性测应该在灭菌前和除菌后做完整性测应该在灭菌前和除菌后做完整性测试试试试?顿昕误区六误区六误区六误区六应该在灭菌前做完整性测试应该在灭菌前做完整性测试应该在灭菌前做完整性测试应该在灭菌前做完整性测试?5灭菌前？5灭菌后，过滤前使用前？5过滤后？顿昕应该在什么时候做完整性测试应该在什么时候做完整性测试应该在什么时候做完整性测试应该在什么时候做完整性测试?顿昕什么时候检测完整性什么时候检测完整性什么时候检测完整性什么时候检测完整性？？？？FDA对无菌过滤工艺的指南对无菌过滤工艺的指南对无菌过滤工艺的指南对无菌过滤工艺的指南正常情况下正常情况下正常情况下正常情况下正常情况下正常情况下正常情况下正常情况下,,滤器应在过滤前滤器应在过滤前滤器应在过滤前滤器应在过滤前，，，，即组装好后即组装好后即组装好后即组装好后，，，，且灭菌后且灭菌后且灭菌后且灭菌后滤器应在过滤前滤器应在过滤前滤器应在过滤前滤器应在过滤前，，，，即组装好后即组装好后即组装好后即组装好后，，，，且灭菌后且灭菌后且灭菌后且灭菌后执行完整性检执行完整性检执行完整性检执行完整性检执行完整性检执行完整性检执行完整性检执行完整性检测测测测测测测测..非常重要的是非常重要的是非常重要的是非常重要的是非常重要的是非常重要的是非常重要的是非常重要的是::在过滤后在过滤后在过滤后在过滤后在过滤后在过滤后在过滤后在过滤后对滤器进行完整性检测对滤器进行完整性检测对滤器进行完整性检测对滤器进行完整性检测对滤器进行完整性检测对滤器进行完整性检测对滤器进行完整性检测对滤器进行完整性检测,,从而查看滤器是否泄从而查看滤器是否泄从而查看滤器是否泄从而查看滤器是否泄从而查看滤器是否泄从而查看滤器是否泄从而查看滤器是否泄从而查看滤器是否泄漏和膜已破损漏和膜已破损漏和膜已破损漏和膜已破损漏和膜已破损漏和膜已破损漏和膜已破损漏和膜已破损..PDA技术报告技术报告技术报告技术报告26号号号号一般认为一般认为一般认为一般认为过滤前后过滤前后过滤前后过滤前后的常规性完整性检测是现行的常规性完整性检测是现行的常规性完整性检测是现行的常规性完整性检测是现行GMP的要求的要求的要求的要求.EUGMP对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在使用前和使用后立即执行使用前和使用后立即执行使用前和使用后立即执行使用前和使用后立即执行,例例例例如泡点如泡点如泡点如泡点，，，，扩散流及压力保持试验扩散流及压力保持试验扩散流及压力保持试验扩散流及压力保持试验.中国中国中国中国GMP滤器在滤器在滤器在滤器在使用后以及在使用前使用后以及在使用前使用后以及在使用前使用后以及在使用前，，，，应有书面的完整性试验纪录应有书面的完整性试验纪录应有书面的完整性试验纪录应有书面的完整性试验纪录。。。。这需要使这需要使这需要使这需要使用一些实验设备用一些实验设备用一些实验设备用一些实验设备，，，，如如如如：：：：起泡点试验仪起泡点试验仪起泡点试验仪起泡点试验仪。。。。此外此外此外此外，，，，对于一定给定体积的对于一定给定体积的对于一定给定体积的对于一定给定体积的液体液体液体液体，，，，方法验证时应确定出标准时间的压差方法验证时应确定出标准时间的压差方法验证时应确定出标准时间的压差方法验证时应确定出标准时间的压差。。。。如果时间和压差有所如果时间和压差有所如果时间和压差有所如果时间和压差有所变化则应作记录并调查其原因变化则应作记录并调查其原因变化则应作记录并调查其原因变化则应作记录并调查其原因。。。。顿昕误区七误区七误区七误区七灭菌后检测起泡点一定会破坏产品的无菌?顿昕第四代自动完整性测试仪第四代自动完整性测试仪第四代自动完整性测试仪第四代自动