环境化学物的转运与转化

第二章环境化学物的转移和转化Transportandtransformofenvironmentalpollutions【目的要求】掌握毒物在体内的来踪去路掌握生物转化反应及意义熟悉毒物在体内的分布与贮存了解毒物动力学【内容】生物转运与转化概况吸收、分布与贮存、排泄代谢转化反应及意义ADME过程吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)生物转运—吸收、分布与排泄生物转化—代谢变化影响化学毒物对机体毒性作用的两个因素化学毒物的固有毒性和接触量化学毒物或其活性代谢物在靶器管内的浓度和持续时间后者与化学毒物在体内的ADME过程有关研究ADME过程的意义了解毒物在体内的过程提供接触生物学标志和中毒诊断指标为中毒机理研究提供线索为急救和治疗措施提供参考第一节生物膜和生物转运(Biomembrane&BiotransportationofToxicant)一、生物膜(biomembrane)生物膜组成糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构：液态镶嵌模型功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障脂质一、生物膜(biomembrane)脂质双分子层是生物膜的基本骨架，生物膜的功能主要通过蛋白质来完成。二、化学物通过生物膜转运的方式生物转运被动转运(specializedtransport)特殊转运(cytosis)简单扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)膜动转运(endocytosisorcytosis)主动转运(activetransport)物质通过细胞膜的三种方式.swf主动转运的毒理学意义：对化学物在胃肠道中的吸收，特别是对已吸收入生物体内的环境化学物在体内的不均匀分布和通过肝肾从体内排出具有重要的意义。三、吸收（Abosorption）吸收：环境化学物从接触部位，通过机体的生物膜而进入血液的过程。主要途径：消化道皮肤呼吸道环境化学物注射毒理学试验胃肠道吸收胃肠道是外源化学物的主要吸收途径外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转运系统影响胃肠道吸收因素胃肠道的酸碱度外源化学的分子结构及理化性质胃肠道的蠕动情况胃肠道中的某些物质及菌丛经呼吸道吸收肺泡生理结构和特点不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身肺是呼吸道中最主要的吸收器官，肺泡对气态物质的吸收速度仅次于静脉注射，主要通过简单扩散的方式气体、蒸气与气溶胶经肺吸收的影响因素不同肺泡生理结构图（1）气态物质经肺吸收的影响因素气态物质浓度差和血／气分配系数：溶解度和相对分子质量：肺的通气量和血流量的比值：称通气／血液比值血／气分配系数(blood-gaspartitioncoefficient）是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分压达到饱和时，气体在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比值。血/气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。（2）气溶胶毒物经肺吸收的影响因素粒子大小：气溶胶的直径﹥10μm者多数被阻留在上呼吸道，而者﹤0.1μm则由于其布朗运动而随呼气而呼出，通常只有0.5～2μm的粒子才可吸入肺泡水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收气溶胶中的颗粒在呼吸道部位积聚的机制惯性冲击(inertialimpaction):5~30µm重力沉降(sedimentation):1~5µm拦截(interception):纤维,不规则颗粒弥散(diffusion):0.5µm静电沉淀(electrostaticprecipitation):带电粒子在毒理学中,有意义的颗粒直径为0.1~10µm化学物经皮肤吸收主要通过两条途径：一是表皮，二是毛囊、汗腺及皮脂腺。其中主要吸收部位是表皮。表皮吸收的主要方式是简单扩散。经皮肤吸收经皮肤吸收穿透阶段：外源化学物透过皮肤表皮，即角质层的过程吸收阶段：由角质层进入乳突层和真皮，并被吸收入血吸收方式：简单扩散经皮肤吸收的主要影响因素➢理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液➢皮肤血流速度和出汗状况➢皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角质层屏障作用，外源化学物可以直接进入吸收相➢人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚度不同，所以外源化学物的穿透速度有别四、分布与贮存(Distribution&Storage)分布(distribution)：指外源化学物吸收进入血流或体液后，随血液或淋巴液流动分散分散到全身各组织器官的过程。分布特点：化学物在体内各组织器官的分布不均匀，器官或组织的血流量和对化学物的亲和力是影响外源化学物分布的最关键因素。影响分布的主要因素化学物与血浆蛋白结合化学物与其他组织成分结合化学物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积体内各种屏障的影响贮存库（storagedepot）：是指进入血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓度较高,如果化学毒物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库。体内的主要贮存库有:(1)血浆蛋白贮存库(2)肝、肾贮存库(3)脂肪组织贮存库(4)骨骼组织贮存库化学毒物在体内的贮存具有双重意义对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒物的量可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害体内屏障（Barrier）：导致环境化学物在体内分布不均匀的另一个重要因素是在体内特定部位存在的、对外源化学物转运有阻碍作用。主要的屏障有血脑屏障、胎盘屏障和皮肤。血脑屏障(blood-brainbarrier)血脑屏障(blood-brainbarrier)：是指由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构。血脑屏障的重要性:在于保障血液和脑组织之间的正常代谢物质的交换，阻止非需要物质的进入，从而维持脑的正常功能。胎盘屏障(blood-placentalbarrier)：是指位于母体血液循环系统和胚胎之间的几层细胞结构。至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。如致畸物可经过胎盘引起胚胎畸形，有些致癌物也具有经胎盘致癌作用。大部分外源化学物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎。五、排泄(Excretion)排泄（excretion）:是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程。生物半衰期(biologicalhalftime):简写为t1/2，是指外源化学物减少一半的时间，即浓度或数量减少一半的时间。排泄的主要途径经肾脏随尿液排出经肝脏随同胆汁从粪便排出其他途径：经呼吸道随呼吸气体排出，以体液、乳液及胃肠道分泌物等形式排出经肾脏随尿液排泄主要排泄机理：肾小球滤过肾小管的重吸收肾小管主动转运经肝脏随同胆汁排泄外源性化学物由肝实质细胞进入胆汁而排泄外源性化学物从胆汁进入小肠后，可能有两条去路：（1）直接排出体外（2）肠肝循环肠肝循环(enterohepaticcirculation):是指部分外源化学物或其代谢产物在肝脏被肝细胞排入胆汁后，可在小肠中重新被吸收，再经门静脉系统返回肝脏的重复过程。毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半衰期延长、毒作用持续时间延长其它排泄途径经肺随呼出气排泄，其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配系数越大，排泄越慢，与吸收速度相反随各种分泌物，如汗液、唾液、泪水和乳汁等排出外源化学物[接触]皮肤肺消化道排泄物肝胆汁[代谢]血液循环白蛋白结合型游离型[吸收]靶器官(损害)器官组织(贮存)[分布]肾肺分泌腺尿呼气乳汁、汗[排泄]外源化学物在体内的动态过程第二节生物转化（Bio-transformationoftoxicant）生物转化(biotransformation):又称代谢转化(metablism)，是指外源化学物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程。化学毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等称为肝外代谢过程。生物转化的主要器官和细胞：转化能力器官细胞强肝脏肺脏实质细胞（肝细胞）Clara细胞、Ⅱ型上皮细胞中等肾脏小肠皮肤近曲小管细胞粘膜内层细胞上皮细胞弱睾丸输精管和支持细胞生物转化的结果代谢解毒（metabolicdetoxication)：外源化学物经生物转化使其毒性降低，易于排出体外的过程；代谢活化（metabolicactivation)：外源化学物经生物转化使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程；代谢转化的结果具有代谢解毒和代谢活化的正（有利）负（有害）两面性，掌握其正负两重性，特别是负面作用对了解中毒机制是十分重要。生物转化反应分为两种类型第一阶段：亦称Ⅰ相反应，包括氧化、还原和水解等反应；Ⅰ相反应涉及暴露或引入一个功能基团。第二阶段：亦称Ⅱ相反应，结合反应；大多数Ⅱ相反应可导致外源化学物的水溶性显著增加，且加速排泄。生物转化氧化还原水解结合第一相反应第二相反应外源化学物排出体外Ⅰ相各类反应及相应酶的亚细胞分布：反应胞液线粒体微粒体溶酶体其他氧化醇脱氢酶、醛脱氢酶、醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶、双胺氧化酶醛脱氢酶、单胺氧化酶前列腺素H合成酶、黄素单加氧酶、细胞色素P-450／／还原偶氮和硝基还原、羰基还原、二硫还原、硫氧化物还原、醌还原／偶氮和硝基还原、羰基还原、醌还原、还原性脱卤／肠道菌群：偶氮和硝基还原血：羰基还原水解酯酶、酰胺酶、环氧水化酶／酯酶、酰胺酶、环氧水化酶酯酶、酰胺酶、肽酶血：酯酶、酰胺酶、肽酶Ⅰ相反应（phaseIbiotransformation）（一）氧化作用➢微粒体混合功能氧化酶➢非微粒体混合功能氧化酶➢前列腺素生物合成过程中共氧化反应醛脱氢酶醇脱氢酶胺氧化酶氧化反应微粒体混合功能氧化酶非微粒体混合功能氧化酶脂肪族羟化芳香族羟化环氧化反应S-氧化反应O-脱烷基反应S-脱烷基反应N-羟化反应金属脱烷基反应氧化脱卤反应N-脱烷基反应脱硫反应微粒体混合功能氧化酶催化氧化反应微粒体混合功能氧化酶系(micrososmalmixedfunctionoxidasesystem,MFOS)，又称微粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系。（二）还原反应还原反应含卤素基团还原反应羰基还原反应含氮基团还原反应含硫基团还原反应无机化合物还原（三）水解作用水解反应是在水解酶的催化下，化学物与水发生化学反应而引起化学物分解的反应。水解反应酯类水解反应酰胺类水解反应水解脱卤反应环氧化物的水化反应Ⅱ相反应（phaseIIbiotransformation）结合反应(conjugation):是进入机体的外源性化学物在代谢过程中与某些其它内源性化学物或基团发生的生物结合反应。特别是外源性有机化合物及其含有羟基、氨基、羧基以及环氧基的代谢物最易发生，在结合反应中需要有辅酶与转移酶并消耗代谢能量。结合反应的后果:➢使外源化学物分子上某些功能基团失去活性以及丧失毒性➢使其极性增强，脂溶性降低，加速由体内的排泄过程根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型：结合反应葡糖醛酸结合甲基结合氨基酸结合乙酰结合谷胱甘肽结合硫酸结合二、影响生物转化的因素（一）物种差异和个体差异1．物种差异从代谢酶的角度出发，主要表现在两方面：①代谢酶的种类不同，即某种代谢酶的有无。②代谢酶的活力不同。2．个体差异（二）饮食营养状况（三）年龄、性别等生理因素1．年龄2．性别3．激素4．昼夜节律（四）代谢饱和状态毒物的浓度或剂量能影响毒物的代谢状况，并因此影响毒物的毒性作用。机体吸收毒物后，随毒物在体内的浓度增高，单位时间内代谢酶对毒物催化代谢形成的产物量也随之增高，但当毒物量达到一定浓度时，其代谢过程中所需的基质可能被耗尽或者参与代谢的酶的催化能力不能满足其需要，