ACOG妇产科临床处理指南多囊卵巢综合征分享

ACOG妇产科临床处理指南——多囊卵巢综合征分享|多囊卵巢综合征（polycysticovariansyndrome，PCOS）是一种以高雄激素、卵巢功能紊乱、以及多囊卵巢为特征的综合征。其病因尚不明确，因此主要是对症的经验性治疗。PCOS可以引起一系列代谢疾病，包括糖尿病和心血管疾病风险的增加，因此在长期治疗时需要考虑这些因素。本文指南目的旨在评价PCOS诊断、临床处理最有价值的证据。背景发病率、定义及诊断标准目前还没有普遍认可的PCOS的定义，近几年衍生出很多专家达成的诊断标准（见表1）。鹿特丹标准（Rotterdamcriteria），取代了美国国立卫生院（NationalInstituteofHealth，NIH）的诊断标准（1），将超声检查的卵巢形态加入到诊断中（2）。诊断多囊卵巢的超声标准取决于专家的共识（见框1）（3）。这些诊断标准因为囊括了更轻的表型而受到评判，因为这样增加了PCOS的发病率，并且使临床决策复杂化。雄激素过多协会（AndrogenExcessSociety，AES）诊断标准将高雄激素作为诊断的必要因素，与其他症状联合可诊断PCOS（4）。高雄激素的判断可以基于临床体征（如多毛症或者痤疮）或者血清激素检测结果。所有的诊断标准均认为PCOS为排除性诊断（须首先除外如成年型先天性肾上腺皮质增生、高泌乳素血症以及分泌雄激素的肿瘤等）。所有诊断方案也要求多于一种症状或者体征（表1，框3）。例如，仅有多囊卵巢是并不特异，也常见于没有内分泌或者代谢紊乱的女性。在PCOS的女性中一直强调胰岛素抵抗的问题，尤其是对于那些有高雄激素血症的患者，但是在各种诊断标准中均没有将其纳入（5）。表1.不同专家组织推荐的多囊卵巢综合征的诊断方案症状和体征*1990年美国国立卫生院标准†2003年鹿特丹共识‡2006年雄激素过多协会∮（两项均具备方可诊断）（三项满足两项可诊断）（高雄其他两项的一项）高雄激素‖RNRR月经稀发或闭经RNRNR超声发现多囊卵巢NRNR缩写：R，诊断必须；NR，为诊断标准但是不是必须具备*所有推荐的诊断标准，除外引起这些症状和体征的其他可能病因，出现多种表现时可诊断†DunaifA,GivenJR,HaseltineFP,MerriamGR,editors.Polycysticovarysyndrome.Boston(MA):BlackwellScientificPublication;1992.‡Revised2003consensusondiagnosticcriteriaandlong-termhealthriskrelatedtopolycysticovarysyndrome.RotterdamESHRE/ASRM-SponsoredPCOSConsensusWorkshopGroup.FertilSteril2004;81:19-25.∮AzzizR,CarminaE,DewaillyD,Diamanti-KandarakisE,Escobar-MorrealeHF,FutterweitW,etal.Positionstatement:criteriafordefiningpolycysticovarysyndromeasapredominantlyhyperandrogenicsyndrome:anAndrogenExcessSociety.JClinEndocrinolMetab2006;91:4237-45.‖高雄激素可以为多毛症的表现或者血生化检测的高雄激素血症。PCOS的发病率因诊断标准不同而有差异。在生育年龄的女性中大约7%有高雄激素性慢性无排卵（如，NIH标准）。在黑人以及白人女性中多毛症或者循环中雄激素水平增高的发病率没有明显的差异（6）。更广泛采用的鹿特丹标准与NIH相比，正常性激素水平无排卵女性的流行率增加了91%至55%不等（7）。而使用雄激素过多协会的诊断标准时，其流行率在两个值之间（4）。框1：多囊卵巢综合征患者的评估体格检查血压体重指数BMI（体重（kg）除以身高（m）的平方）25-30为超重，大于30是肥胖腰围来决定体脂分布腰围大于35英寸为异常出现高雄激素血症和胰岛素抵抗的红斑痤疮、多毛症、雄激素性秃头、黑棘皮症实验室检查生化证实高雄激素血症总睾酮和性激素结合球蛋白或者有生物活性的游离睾酮排出其他原因的高雄激素血症甲状腺刺激的激素水平增高（甲状腺功能紊乱）泌乳素（高泌乳素血症）17-OH孕酮（21-羟化酶缺乏引起的非经典的先天性肾上腺增生）随机游离水平低于4ng/ml或者晨起空腹水平低于2ng/ml可考虑筛查库欣综合征（Cushing综合征）以及其他罕见病，如肢端肥大评价代谢异常2小时口服糖耐量试验（空腹血糖低于110mg/dl为正常，110-125mg/dl为空腹血糖受损，高于126mg/dl为2型糖尿病），随后给予75g葡萄糖口服，2小时后测葡萄糖水平（低于140mg/dl为正常糖耐量，140-199mg/dl为糖耐量受损，高于200mg/dl为2型糖尿病）空腹血脂及脂蛋白水平（总胆固醇、高密度脂蛋白低于50mg/dl为异常、甘油三酯高于150mg/dl为异常、[低密度脂蛋白通常用Friedewald方程计算]）超声检查l多囊卵巢的诊断：在一侧或者两侧卵巢中，直径为2-9mm的未成熟卵泡大于或者等于12个，或者卵巢的体积增大（超过10cm3）。如果卵泡的体积大于10mm，需要在早卵泡期重新测一次以计算卵巢体积和面积。一侧卵巢呈多囊样改变即可诊断。l鉴别异常的子宫内膜可考虑的其他检验l检测促性腺激素以确定闭经的原因l对年轻、有胰岛素抵抗和高雄激素血症的红斑的或者接受诱导排卵的女性检测空腹胰岛素水平l对迟发的多囊卵巢综合征症状或者库欣综合征红斑的女性进行24小时尿游离皮质醇分泌试验或者低剂量地塞米松抑制试验病因PCOS相关的致病基因尚不明确，目前还没有推荐的基因学筛查方法。也没有证实某些特异的环境因素可以引起PCOS。胰岛素抵抗可能是该病的重要病因（5）。伴有肥胖时可能会加重PCOS病情。但肥胖不是PCOS的诊断标准，大约20%的PCOS患者不伴有肥胖。美国的肥胖患者比其他国家要多，所以PCOS的表型可能不同。代偿性的高胰岛素血症可能会引起性激素结合球蛋白（SHBG）水平的降低，从而使得循环中具有生物活性的雄激素水平升高，从而起了刺激肾上腺和卵巢的雄激素产物增加的作用。胰岛素对下丘脑也有直接作用，如异常的饮食刺激和促性腺激素分泌。临床表现PCOS通常表现为月经紊乱（从闭经到月经过多都可以出现）和不孕。因此，对这部分女性要关注其诱导排卵的风险，因为她们有卵巢过度刺激和多胎妊娠的风险增加。另外，PCOS女性发生妊娠合并症的风险增加，包括妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病等（8）。在不孕治疗时出现的医源性多胎进一步加重了妊娠合并症的风险。皮肤表现，尤其是外周雄激素增多引起的症状如多毛症和痤疮，以及更少见的雄激素性秃头，在多囊卵巢综合征患者中很常见（9）。PCOS患者发生胰岛素抵抗以及相关疾病的风险增加，如代谢综合征（见框2）（10），非酒精性脂肪肝（11），以及肥胖相关的疾病如睡眠呼吸暂停等（12）。近些年来，对PCOS相关的情绪障碍和抑郁的认知逐渐增加。PCOS的鉴别诊断其鉴别诊断包括雄激素增加的其他原因（见框3）。病史和体格检查中用于鉴别诊断可能病因的要点如框1所示。询问病史时需要着重于雄激素过多的各种体征的开始时间以及时程、月经情况以及用药情况，包括外源性雄激素的使用情况。有糖尿病和心血管疾病的家族史（尤其是一级亲属患有早发的心血管疾病[男性早于55岁，女性早于65岁]）也很重要。体格检查应该包括评价秃顶情况、痤疮、阴蒂增大以及体毛分布，也包括盆腔检查来判断是否有卵巢增大。要注意有无痤疮以及严重程度。要记录胰岛素抵抗的征象如高血压、肥胖、向心性脂肪分布以及黑棘皮症等表现。黑棘皮症为皮肤出现天鹅绒样、苔样疣状的色素过度沉着，主要出现于颈背部、腋下、乳房下方、甚至分布于外阴。黑棘皮症更倾向于是胰岛素抵抗或者药物反应的体征，而其本身并不是独立的疾病。其他的与黑棘皮症相关的罕见的疾病也应当考虑到，如胰岛素瘤和恶性疾病，尤其是胃部的腺癌。阴蒂增大很少见于多囊卵巢综合征患者，一旦出现需要查明其他的原因。库欣综合征极为罕见（发病率约1/1,000,000），而且其筛查试验的敏感性或特异性不是100%（15），所以，并不推荐对高雄激素性慢性无排卵的所有女性常规进行库欣综合征的筛查。而对于那些有库欣综合征的伴发症状的女性应当进行筛查，包括满月脸、水牛背、腹纹、向心性脂肪分布、或者高血压（见框1）。近端肌肉病变和易挫伤，也可以协助鉴别出库欣综合征患者，其并不是PCOS的典型表现。卵巢和肾上腺的雄激素分泌性肿瘤总是伴有循环血中雄激素水平的升高。但是，没有确定的绝对值可以确定诊断肿瘤，因为并没有可以排除肿瘤的最低雄激素水平。曾经认为睾酮水平高于2ng/mL和硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）水平高于700mg/dL分别为可疑卵巢和肾上腺肿瘤的临界值，但是这些截断水平的敏感性和特异性很差（16）。目前还没有检测循环中雄激素的最佳方法来描记不明原因的雄激素过多。目前AES推荐的是通过平衡透析法直接检测游离睾酮浓度，或者通过精确测定总睾酮浓度（如通过使用色层分析柱的放射免疫检测，或者质谱测定）和SHBG（如使用竞争结合或者高效免疫为基础的试验测定）计算游离睾酮浓度。每位临床医生都应该了解自己单位实验室的检测分析方法和参考值范围，因为美国境内尚没有统一的睾酮检测方法，而且，在女性中的敏感性和可信性通常都比较差（17）。检测DHEAS水平在女性迅速发生男性化时很有用（作为肾上腺来源疾病的标志物），但是用于评价常见的多毛症时，其作用有限。框2：代谢综合征诊断女性的代谢综合征最常使用的标准是更新的成人治疗小组III诊断标准，包括升高的血压（≥130/85mmHg）、腹围增加（≥35英寸）、空腹血糖水平升高（≥100mg/mL）、降低的高密度脂蛋白胆固醇水平（≤50mg/dL）、以及升高的甘油三酯水平（≥150mg/dL）。GrundySM,CleemanJI,DanielsSR,DonatoKA,EckelRH,FranklinBA,etal.Diagnosisandmanagementofthemetabolicsyndrome:anAmericanHeartAssociation/NationalHeart,Lung,andBloodInstitutescientificstatement:executivesummary.Circulation2005;112;e285-e290.框3：多囊卵巢综合征的鉴别诊断需要考虑的因素分泌雄激素性肿瘤外源性雄激素库欣综合征非经典的先天性肾上腺皮质增生肢端肥大症胰岛素作用的基因缺陷原发性下丘脑性闭经原发性卵巢功能衰竭甲状腺疾病泌乳素疾病肾上腺和卵巢都会增加女性循环中雄激素水平。肾上腺倾向于分泌弱的雄激素，如脱氢表雄酮（DHEA）或者硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）（共计90%的肾上腺来源）。这些激素，除雄烯二酮外，均可以作为更强效的雄激素的前体激素，如睾酮或者脱氢表雄酮。卵巢是睾酮的主要来源，据估计约有75%的循环中的睾酮来源于卵巢（主要来自干燥、脂肪以及皮肤等部位的激素前体的外周转化，也通过直接分泌）。雄烯二酮，主要是卵巢来源，是唯一的一种绝经前女性循环中水平高于男性的雄激素，但是，其雄激素效能仅相当于睾酮的10%。脱氢表雄酮是最强效的雄激素，尽管其循环水平很低，并主要是睾酮经细胞内的5-α-还原酶作用而来。泌乳素轻度增高在PCOS中很常见（18）。泌乳素水平可以鉴别泌乳素瘤，因为其分泌大量的泌乳素并可以刺激卵巢产生雄激素，但是却极少引起高雄激素性慢性无排卵。考虑到月经紊乱的女性其甲状腺疾病的复杂临床表现和频率，检测血清中甲状腺雌激素（FSH）的水平也很有用。临床中的注意事项和推荐规范哪些人需要进行非经典的先天性肾上腺皮质增生的筛查以及怎样筛查？非