外源化学物毒性作用的影响因素

外源化学物毒性作用的影响因素【内容】化学物因素：化学结构、理化性质，不纯物和化学物的稳定性机体因素：物种、个体间遗传学差异，基因多态性，环境基因组计划，个体因素对毒性易感性的影响环境因素：温度、气湿、气压外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。了解影响毒作用因素的意义1.在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好；2.人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予以注意。化学结构理化特性不纯物含量化学物的稳定性化学物因素一、环境化学物的结构和性质（一）化学结构与毒性：构效关系研究★影响其毒作用的性质★影响毒作用的大小1.化学结构与毒作用性质苯：麻醉作用、抑制造血机能；甲基苯、二甲基苯：对造血机能抑制作用不明显；苯胺、硝基苯：形成高铁血红蛋白、肝脏毒性。多环芳香烃：三环以下的无致癌活性；五环的具有明显致癌活性；七环以上的母体化合物无致癌活性2.化学结构与毒性大小a.同系物的碳原子数碳氢化合物（烷、醇、酮等）：◆当碳原子数在2~7之间时：随C数的增加毒性增加。◆超过一定限度(7~9个)后：随C数的增加毒性下降。◆当碳原子数相同时：直链的支链的；成环的不成环的；b.卤代常使毒性作用增强。如：肝脏毒性：CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl麻醉作用：CHCl3CH2Cl2CH3ClCH4c.羟化：芳香族化合物及脂肪烃羟化，毒性增强。d.胺基：伯胺仲胺叔胺e.分子饱和度：碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷乙烯乙炔的毒性。f.构型：①同分异构体：一般对位邻位间位②旋光异构体：一般L型D型3.化学结构与毒性的关系❖研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义➢通过比较，预测新化学物同系物生物活性➢推测化学物的毒作用机理➢按照人类要求生产高效低毒的化学物➢结构-活性（SARs）关系研究，现已成为毒理学的一个重要分支❖近年来，对化学结构与毒作用研究日益深入，特点是应用多参数综合考虑各种理化参数，以回归分析方法，找出化学物结构和生物效应之间的定量关系，称为定量构效关系法(quantitativestructureactivityrelationship,QSAR)，即用数学模型来定量描述化学物结构与活性关系的方法。(二)理化性质外源化学物的理化性质➢溶解度➢电离度➢挥发度➢分散度➢纯度等均与其毒性或毒作用大小有关1.溶解度脂/水分配系数(lipid/waterpartitioncoefficient)：是指化学物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数。一般脂/水分配系数越大，表明脂溶性高，毒性越大①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。2.分散度分散度：是指物质被分散的程度。即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越大分散度越小➢影响进入呼吸道的深度：分散度与颗粒在呼吸道的阻留有关.大于10μm颗粒在上呼吸道被阻留5μm以下的颗粒可到达呼吸道深部小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁➢影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解➢影响化学物活性：颗粒越小即分散度越大，表面积越大，生物活性也越强，如一些金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异性蛋白，引起发烧，而金属粉尘（锌尘和铜尘）则无此作用。3.挥发性常温下容易挥发的化学物，其易形成较大蒸气压，从而易于经呼吸道吸收。有些有机溶剂的LD50值相等，即绝对毒性相同，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性相差较大。➢如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，即其绝对毒性相同➢但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比苯的危害性则低得多相对毒性:将物质的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性。相对毒性指数对有机溶剂来说，更能反映化合物经呼吸道吸收的危害程度。4.比重在密闭，长期空气不流通的环境，如沼气、矿井、地沟等，化学物因比重不同而分层，如下水沟H2S中毒事件。5.电离度与荷电性化学物主要以简单扩散的方式跨膜转运：如pKa值不同化学物在pH不同的局部环境中电离程度不同，从而影响跨膜转运荷电性影响空气化学物的沉降和在呼吸道的阻留率（三）不纯物和化学物的稳定性工业品往往混有溶剂，未参加反应的原料、杂质、合成副产品等商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化学物的毒性或毒性效应例:除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二噁英(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经口LD50的400万分之一。因此，2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T本身所致。二、机体因素（individualfactors)机体内环境的许多因素都可能影响化学物的毒作用，主要包括：➢物种间遗传学差异➢个体遗传学差异➢机体其他因素（一）物种间遗传学的差异不同物种（species)、品系(strain)的动物，由于其遗传因素决定了对外源化学物代谢转化方式和转化速率存在差异转化方式不同可能因某些物种动物体内代谢反应类型存在缺陷，从而产生不同的代谢产物，表现出不同的毒作用选择毒性（selectivetoxicity)：是指化学物在接触条件完全相同情况下，对某种(些）生物物质（livingmatter)的毒性较大，而对另一种（些）生命物质的毒性较小的现象。生命物质是指不同生物、不同健康状态或不同组织器官、细胞、亚细胞等。引起选择毒性的原因：1.代谢途径差异：包括量的差异和质的差异，是造成选择毒性的主要因素2.细胞结构、功能和生化机制不同：如细菌和霉菌与高等生物细胞不同，细胞内压很高，其细胞外有一层很厚的细胞壁，很多抗生素就是通过改变细胞壁的结构和功能，引起细菌和霉菌的崩解而发挥抗菌作用（二）个体间遗传学的差异同一物种同一品系的不同个体动物，在相同条件下，接触相同外源化学物均存在不同的剂量-反应关系，说明实验动物存在个体差异。❖个体差异：是指同一种属（品系）之内，不同个体对外源化学物的反应方面存在的差异。➢高敏感性（hypersesitivity)：是指对一般人不引起毒作用的剂量，对某些人却发生极为严重的毒性反应。➢耐受性（tolerance)：是指机体反复接触某一化学物或结构类似物，诱导解毒酶活性升高或抑制活化酶，从而到达靶部位的化学物或其活性代谢物量减少，即长期接触某一化学物的个体（群体）对其毒作用的敏感性逐渐降低的现象。决定个体差异的因素：基因多态性代谢酶多态性修复功能差异个体易感性差异的决定因素是遗传因素，表现为基因多态性❖基因多态性（geneticpolymorphism)：是指一个基因座位最常见的等位基因频率不超过99％，这个基因即具有多态性。❖在群体中有大于1％的个体存在不同的等位基因形式，其基因产物的结构和活性可能不同基因多态性分类1.单核苷酸多态性2.小卫星DNA重复序列3.微卫星DNA重复序列（三）机体其他因素性别年龄营养与健康状况年龄毒作用代谢后毒性减弱代谢后毒性增强酶活性幼年成年老年限量饮食（dietaryrestriction，DR)：是指给予动物应有饲料量的60％，但补充足够量的维生素和矿物质DR具有延长寿命和抑癌作用三、环境因素气象条件季节或昼夜节律（一）气象条件1.温度：在正常生理情况下，高气温使机体皮肤毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速，从而使经皮肤或经呼吸道吸收的化学物，吸收速度加快如：对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气温升高增加，尤其在30℃以上高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增多，胃液分泌减少、胃酸降低，影响化学物经胃肠吸收同时排汗增多，尿量减少，易于造成经肾脏随尿排出的化学物或其代谢产物在体内存留时间延长2.气湿：高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环境，可使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水分配系数较低的化学物也易吸收此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长接触时间3.气压高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源化学物的毒性改变如：在低气压(如高原)条件，士的宁的毒性降低，但氨基丙苯毒性增强(二)季节及生物节律一般动物（包括人）24小时内的生理状况不完全相同，存在生物节律外源化学物的毒性可因每日给药的时间或给药的季节不同而有差异在卫生毒理实际工作中，尤其是进行慢性和亚慢性染毒时，每日的染毒时间应固定一致，以防止出现时间毒性的影响不同种属的昼夜、季节节律种属试剂给药时间毒作用表现小鼠苯巴比妥2:00Pm睡眠时间最长2:00Am睡眠时间最短人水杨酸8:00Am排出速度慢，体内停留时间长8:00Pm排出速度快，体内停留时间短大鼠苯巴比妥钠春季睡眠时间最长秋季睡眠时间最短四、接触条件接触途径溶剂毒物浓度与容积交叉接触（一）接触途径实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽相同。在相同化合物剂量下，接触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽相同。一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射≈吸入腹腔注射≥肌肉注射＞皮下注射＞皮内注射＞经口经皮。五、动物笼养形式动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。