3)-瓶颈隐现寻求乳腺癌药物治疗的新突破-张频教授

瓶颈隐现：寻求晚期乳腺癌药物治疗新突破张频教授2013.7.20声明•本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。转秱性乳腺癌(MBC)：概述4%-6%的乳腺癌患者诊断时即为MBC1接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为MBC2–根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发1MBC自诊断起的中位生存期2-3年，只有约5-10%的患者可生存超过5年2绝大部分MBC不可治愈，治疗目标包括：改善生存、延缓疾病进展、延长缓解持续时间、缓解症状、改善或维持生活质量，将其作为慢性病治疗1,21.CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.2.HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.MBC常见转秱部位的发生率LordSJ,etal.MJA2012;196(11):688-692.MBC部位首次发生5年内发生骨276(46%)366(61%)肝194(32%)292(49%)肺168(28%)244(41%)脑78(13%)167(28%)胸膜73(12%)114(19%)其他136(23%)213(36%)任何肝/肺/脑/胸膜393(66%)489(82%)仅单部位369(62%)183(31%)骨129(22%)70(12%)软组织50(8%)6(1%)肝53(9%)36(6%)肺54(9%)21(4%)脑36(6%)21(4%)治疗水平的进步改善了乳腺癌患者的生存率0.00.20.40.60.81.001224364860时间(月)累积生存率n=185n=105n=236n=215n=931995-20001990-19941985-19891980-19841974-1979GiordanoSH,etal.Cancer2004;100:44-52.治疗水平的进步改善了乳腺癌患者的生存率1950s:环磷酰胺、甲氨蝶呤1960s:5-FU、长春碱、长春新碱、氟甲睾酮1970s:阿霉素、丝裂霉素、他莫昔芬1980s:米托蒽醌、依托泊苷、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮、戈舍瑞林、亮丙瑞林1990s:紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、吉西他滨、曲妥珠单抗、卡培他滨、表柔比星、帕米膦酸二钠、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦GiordanoSH,etal.Cancer2004;100:44-52.1950S1970S1980S1990S051015202530可获得的药物1960S乳腺癌的治疗已经进入分子分型的时代分子分型ER和/或PR+HER2+Ki67a治疗类型注意LumninalA是否低仅内分泌治疗很少需要化疗(如淋巴结状态高)LuminalB(HER2-)是否高化疗+内分泌治疗使用化疗及化疗的类型依赖亍内分泌表达水平，危险度评估与患者意愿LuminalB(HER2+)是是任何化疗+抗HER2内分泌治疗没有数据支持在该组患者中不使用化疗HER2否是任何化疗+抗HER2极低危患者可不接受治疗，而只需观察基底样否否任何化疗aKi67的截点“可能变化”b绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用21-基因标记(OncotypeDX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记(MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.曲妥珠单抗的问世为HER2+MBC开创治疗新局面可评估患者方案ORCRPRSD曲妥珠单抗+紫杉类Medenetal.Uberetal.Estevaetal.Kuzuretal.SeidmanMontemurroetal.Tedescoetal.12193016954226T+D周疗T+D周疗T+D周疗T+3-D周疗T+P周疗T+3D周疗T+D周疗506360445767501164178505260385350424213131731曲妥珠单抗+铂类Pegrametal.Nabholtzetal.1Nabholtzetal.2Slamonetal.1Slamonetal.23734146259T+CDDPT+D+CDDPT+D+CBDCAT+D+CDDPT+D+CBDCA247671795892124675016曲妥珠单抗+卡培他滨Bangemannetal.13T+X4747曲妥珠单抗+长春瑞滨Bursteinetal.DeWitetal.Bayoetal.Bernardoetal.Jahanzebetal.Yardleyetal.542649483729T+VT+VT+VT+VT+VT+V+D6850618678757814111133614247756842178148曲妥珠单抗+吉西他滨O’Shaughnessyetal.Polyzosetal.3830T+GT+G+D325633253H=曲妥珠单抗；D=多西他赛；CDDP=顺铂；CBDCA=卡铂；X=卡培他滨；V=长春瑞滨；G=吉西他滨DeLaurentiisM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl4):iv7-iv13.NCCN指南的变化：曲妥珠单抗对亍HER2+MBC的治疗推荐从未改变NCCNGuidelineBreastCancer,2006.v1.&2013.v1.耐药仍然是进一步提高MBC治疗效果的重要原因尽管靶向药物的出现延长了MBC的生存期，但是由亍耐药机制的存在，这些肿瘤通常会出现耐药HR+：30%-50%的患者对他莫昔芬治疗无效HER2+：11%-34%的患者对曲妥珠单抗单药治疗有效TNBC：化疗缓解率仅约39%，残留疾病的存在与早期复发显著相关TrapeAP,etal.CancerGenomicsProteomics2012;9(5):297-310.进一步提高MBC治疗效果的策略HR+(内分泌治疗)合适的剂量联合内分泌药物联合新的靶向药物CONFIRMSWOG0226BOLERO-2TRIO-18HER2+(抗HER2治疗)联合靶向新的抗HER2药物CLEOPATRAEMILIA预后较差(e.g.TNBC)异常DNA修复微管稳定剂抗血管生成抑制剂EGFR抑制剂其他靶向药物进一步提高MBC治疗效果的策略HR+(内分泌治疗)合适的剂量联合内分泌药物联合新的靶向药物CONFIRMSWOG0226BOLERO-2TRIO-18HER2+(抗HER2治疗)联合靶向新的抗HER2药物CLEOPATRAEMILIA预后较差(e.g.TNBC)异常DNA修复微管稳定剂抗血管生成抑制剂EGFR抑制剂其他靶向药物氟维司群500mgvs.250mgIII期研究CONFIRM的最终OS结果：研究设计既往一次内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者氟维司群500mg(N=362)主要分析b疾病进展/生存a生存随访分析氟维司群250mg(N=374)随访(研究治疗方案)DiLeoA,etal.2012SABCSAbstractS1-4.a无论治疗中断，对所有患者进行疾病进展/生存随访b主要分析数据截止后，所有患者进入生存随访阶段主要终点－PFSCONFIRM：主要终点－PFS1.00.80.60.40.204812162024283236404448无进展患者比例时间(月)21619916314411385906054353725191212473312100362374处危险患者:500mg250mg0.0氟维司群500mg氟维司群250mgHR(95%CI):0.80(0.68,0.94);p=0.006中位PFS(月)氟维司群500mg6.5氟维司群250mg5.5DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.CONFIRM：OS(75%的成熟度－最终分析)00.20.40.60.81.008162432404856647280500mg(n=362)：中位26.4个月250mg(n=374)：中位22.33个月时间(月)OSHR=0.8195%CI=0.69-0.96P=0.016DiLeoA,etal.2012SABCSAbstractS1-4.氟维司群+阿那曲唑vs.阿那曲唑SWOG0226：研究设计MehtaRS,etal.NEnglJMed2012;367:435-444.组2•阿那曲唑：1mgPOqd•第一周期(28天)：‐氟维司群500mgIM(2×5ml)D1‐氟维司群250mgIM(1×5ml)D14‐氟维司群250mgIM(2×5ml)D28•后续治疗周期(28天)：-氟维司群250mgIM(1×5ml)D28持续至疾病进展R组1•阿那曲唑：1mgPOqd持续至疾病进展，强烈推荐进展后使用氟维司群治疗绝经后转秱性乳腺癌患者•ER阳性或PgR阳性•既往未接受针对转秱性疾病的化疗、内分泌或免疫治疗主要终点－PFSSWOG0226：PFS(所有符合入组条件患者，n=694)01224364860720.000.250.500.751.00阿那曲唑+氟维司群(n=345)阿那曲唑(n=349)HR=0.8095%CI=0.68-0.94P=0.0070时间(月)PFS15.013.5MehtaRS,etal.NEnglJMed2012;367:435-444.SWOG0226：PFS亚组分析－既往未接受他莫昔芬治疗亚组可能获益更大－MehtaRS,etal.NEnglJMed2012;367:435-444.总体HR=0.8065+岁65岁HER2阳性HER2阴性无内脏疾病有内脏疾病仅骨转秱病灶不可测量病灶可测量10岁+5-10岁0-5岁新诊断既往未化疗既往有化疗既往无他莫昔芬既往有他莫昔芬总体0.40.60.81.01.21.41.6联合组更好联合组更差HRBOLERO-2：依西美坦依维莫司治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌III期研究的最终PFS结果*每组均有50%的患者接受≥3次治疗绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌既往非甾体类AI治疗后进展*依西美坦25mg/d+依维莫司10mg/d(n=485)依西美坦25mg/d+安慰剂(n=239)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R分层因素：既往内分泌治疗的敏感程度内脏转秱与否•主要终点：PFS(研究者评估)•次要终点：ORR、OS、CBR、安全性2:124个国家、189个研究中心、724例患者PiccartM,etal.2012SABCSAbstractP6-04-02.BOLERO-2：最终PFS(当地评估&中心评估)1008060402000122436486072849610812010080604020001224364860728496108120时间(周)时间(周)EXE+EVE(n=485)：中位7.8个月PLB+EVE(n=239)：中位3.2个月HR=0.4595%CI=0.38-0.54P0.0001当地评估中心评估PFS(%)PFS(%)EXE+EVE(n=485)：中位11.0个月PLB+EVE(n=239)：中位4.1个月HR=0.3895%CI=0.31-0.48P0.0001中位随访18个月PiccartM,etal.2012SABCSAbstractP6-04-02.BOLERO-2：内脏转秱与PFSEXE+EVE(n=271)：中位6.83个月PLB+EVE(n=135)：中位2.76个月HR=0.4795%CI=0.37-0.60PFS(%)02040608010006072849610811461830241236424854667890102内脏转秱亚组时间(周)EXE+EVE(n=214)：中位9.86个月PLB+EVE(n=104)：中位4.12个月HR=0.4195%CI=0.31-0.55PFS(%)020406080100060