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肝硬化的诊断和治疗天津市武清区人民医院主讲人：林毅绪言肝硬化的病因学肝硬化的自然史肝硬化及其并发症的治疗肝硬化由于各种原因作用于肝脏，引起弥漫性肝细胞变性坏死，网状支架塌陷，结缔组织增生、降解失衡，形成纤维间隔，最终导致原有肝小叶结构破坏、形成假小叶。绪言正常肝脏肝硬化PTCVFibrosisRegeneratingNodule绪言临床特点临床特点：多系统受累，以肝功能损害和门静脉高压为主要表现，晚期出现消化道出血、肝性脑病、继发感染等严重并发症。绪言临床上主要表现为肝功能损害和门脉高压症及其所导致的门－腔静脉分流。肝硬化的病因学已确定的肝硬化病因未证实的病因病因不明或暂时未能明确已确定的肝硬化病因感染性因素病毒感染：乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎，巨细胞病毒甲型和戊型病毒性肝炎不发展为肝硬化血吸虫病弓形体病棘球绦虫病梅毒酒精：每日摄入乙醇80g达10年以上自身免疫性肝炎代谢障碍与代谢性疾病、遗传性疾病病因学糖原累积病胆道疾病非酒精性脂肪肝药物和毒物静脉流出道阻塞肉瘤样病空回肠短路病因学未证实的病因真菌毒素营养不良肥胖糖尿病移植物抗宿主病病因学病因不明或暂时未能明确主要为隐原性肝硬化和印度儿童肝硬化；约占10％-25％；在我国，隐原性肝硬化主要由HBV所导致的，但由于免疫低下或病毒变异而使临床常用的检测指标阴性，应该进行HBVDNA的检测或者肝组织中HBV基因或特异性抗原的检测；西方国家隐原性肝硬化常常由酒精所引起；病因学发病机制肝硬化的演变发展过程包括以下4方面广泛肝细胞变性坏死、肝小叶纤维塌陷再生结节假小叶形成肝内血循环紊乱病理根据结节形态，肝硬化可分为3型小结节性肝硬化大结节性肝硬化大小结节混合性肝硬化肝硬化的自然史慢性乙型肝炎的自然病程HBeAg阳性的CHB肝硬化失代偿性肝病死亡肝细胞肝癌(HCC)HBeAg阴性的CHB肝硬化的发生肝癌的发生肝硬化的预后自然史慢性HBV感染进展到肝硬化的情况因种族、血清免疫学特征以及临床表现不同而不同。对未治疗慢性乙型肝炎病人的长期研究表明，肝硬化的发生率为2－5/100人年。由慢性乙型肝炎进展到肝硬化的5年累计发生率为8－20％间。HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，发生率为8－10/100人年。自然史肝硬化的发生临床发现肝硬化患者的平均年龄为41~52岁。男性显著高于女性，男女之比为2.2~18。代偿性肝硬化进展隐匿，大约仅有24％的病人临床表现显著。自然史各种病因肝硬化病人的临床表现和生活质量症状和生活质量发生频率乏力、工作效率减退60~80消化不良，腹胀50~70脾脏肿大50~75疲惫。睡眠障碍，激动50性欲减退、丧失25~70食欲减退，消瘦30~40出血倾向10~20黄疸，瘙痒，腹水，水肿晚期表现自然史亚洲和欧洲的HBV感染者肝硬化失代偿发生率失代偿发生率5年累计失代偿发生率亚洲4/100人年20％欧洲3.3/100人年16％自然史肝硬化失代偿初期阶段表现失代偿表现发生率腹水49％食道静脉曲张出血9％黄疸12％自然史肝硬化的并发症上消化道出血肝性脑病感染肝肾综合征肝肺综合征原发性肝癌电解质和酸碱平衡紊乱肝硬化的预后5年存活率代偿性乙型肝炎肝硬化80－86％失代偿乙型肝炎肝硬化14－28％腹水38％1个以上的并发症23％自然史肝硬化死亡原因死亡率（％）肝功能衰竭27.2胃肠道出血19.2肝癌14.5感染7.3脑血管病5.5其他疾病9.1原因不明17.3自然史肝硬化及其并发症的治疗早期明确诊断有助于针对病因治疗，加强支持治疗和一般治疗，阻断肝纤维化的进展，促进病情缓解，延长代偿期；失代偿患者的治疗主要是对症治疗，抢救并发症；有门静脉高压症和晚期患者慎重选择适应症和时机进行手术治疗。一般监测和处理抗病毒治疗腹水上消化道出血继发感染肝性脑病肝肾综合征原发性肝癌治疗一般监测和处理避免肝功能的进一步损伤疾病监测治疗避免肝功能的进一步损伤禁酒避免过度劳累避免潜在的肝毒性药物避免应用阿司匹林和非类固醇抗炎药避免重叠感染育龄期女性发生肝硬化应避免妊娠治疗疾病监测每3－6个月根据实验室和临床指标监测疾病的严重。所有肝硬化患者都应该每2年1次采用内镜监测食道和胃底静脉曲张对于由HBV所导致的肝硬化，在抗病毒治疗时应每3-6个月监测HBVDNA和HBeAg；对于代偿性的丙型肝炎肝硬化，应用聚乙二醇干扰素治疗前应该检测病毒的基因型，在治疗期间，特别是最初12周监测HCVRNA的水平和动态变化。对肝癌发生的监测每6个月检测血清AFP水平和肝脏超声。治疗抗病毒治疗对于乙型肝炎和丙型肝炎肝硬化可以采用相应的抗病毒治疗，有助于延长代偿期；发生失代偿后，拉米夫定治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化可以显著改善生活质量。治疗干扰素拉米夫定阿德福韦抗病毒治疗是关键！治疗干扰素在慢性乙型肝炎中，干扰素对于包括代偿性肝硬化在内的部分患者有效而且安全。长期随访研究表明干扰素持续反应者可以获得显著的组织学改善，降低失代偿的危险性。与未治疗者或无反应者相比，肝癌的发生率降低并且存活率增加。总的反应率仍较低，仅仅20－30％。即使低剂量的干扰素也可能诱发肝硬化患者致命性的肝炎活动和感染并发症。干扰素在临床明确肝硬化患者是禁忌使用的。治疗慢性乙型肝炎IFN治疗的远期疗效IFN(n＝67）安慰剂（n=34)血清转换42％24％发生HCC1.5％12％存活率（10年）98％57％治疗聚乙二醇干扰素α-2a对于丙型肝炎肝硬化不仅可以获得较高的病毒和生物化学应答，而且，可以获得显著的组织学改善。在慢性丙型肝炎中干扰素的疗效干扰素尤其是聚乙二醇干扰素对于代偿性肝硬化的效果是确切的治疗拉米夫定拉米夫定可以有效抑制HBV复制，使90％的治疗者血清HBVDNA水平降至杂交检测水平以下。能获得显著的血清学反应和组织学改善。除了发生耐药性突变者，很少出现肝炎的波动。治疗与干扰素相比，拉米夫定更适合乙型肝炎肝硬化的治疗可以显著降低Child-Pugh评分血ALT水平和胆红素水平升高白蛋白水平显著降低住院率和并发症的发生率有些等待肝移植的患者因为肝功能的显著改善而退出肝移植的等待。耐药突变为7－21％患者的存活率为83－100％。治疗接受拉米夫定治疗的乙型肝炎失代偿性肝硬化患者失代偿性乙型肝炎肝硬化拉米夫定治疗的临床结果研究方法和来源非对照，开放美国印度加拿大北美对照，开放美国北美随访(月)151819261310例数1318357723162ChildB/C(%)0/10078/2228/72NA0/100NAYMDD变异(％)71713211011存活(％)100100709610083移植(％)15020613556代偿性乙型肝炎肝硬化（N＝77）拉米夫定治疗（N＝27）失代偿性乙型肝炎肝硬化（N＝21）生存率（％）100806040200012345年治疗前的血清胆红素水平，血清肌酐水平以及高水平HBVDNA与拉米夫定治疗6个月内的死亡率有关对于那些无法进行肝移植的患者，还可以预测哪些患者可应用拉米夫定，从而改善生活质量，延长生存期，降低住院率。治疗为有效抑制病毒复制，防止病毒反跳大多数学者认为一旦开始应用，即使临床出现显著改善或者进行肝移植，拉米夫定也应该继续使用下去。而对于等待肝移植的患者，除非已经获得持续的改善并且制定了可行详细的监测方案，否则仍应进行肝移植。治疗失代偿性肝硬化的拉米夫定治疗•失代偿性肝硬化属肝病晚期，预后差•如果有活动性病毒复制，伴有明显肝细胞坏死和炎症，应用核苷类抗病毒药抑制病毒复制，是一种较为有效的治疗措施•使用拉米夫定前应告知患者该治疗的长期•在治疗过程中加强定期监测阿德福韦拉米夫定抵抗和失代偿性乙型肝炎肝硬化患者研究显示大多数患者的HBVDNA降低3-4个指数单位，肝功能稳定或显著改善。但28％的失代偿性肝硬化患者在48周治疗后出血清肌酐水平上升至0.5mg/dL以上，因为缺乏对照组，还不能明确肌酐水平的升高是与阿德福韦使用有关还是与肝脏本身的疾病有关。在该变化的机制明确之前，阿德福韦不适合作为失代偿性肝硬化的一线药物。治疗腹水治疗腹水的形成及持续时间的长短与肝功能损害的程度密切相关，所以，针对腹水的各种治疗方法都应该建立在改善肝功能的基础上，特别是对肝炎肝硬化患者。腹水的分析对利尿剂敏感的腹水治疗顽固性腹水的治疗治疗腹水的分析应常规检查腹水的白细胞计数和分类测定其总蛋白和白蛋白浓度，测定采集腹水同时的血清白蛋白水平。因为腹水中多形核白细胞≥250/mm3时，80％细菌培养阳性，所以，对该部分患者应进行腹水培养。计算血清-腹水白蛋白梯度可以判断门静脉高压的存在情况（准确性97％）当血清白蛋白－腹水白蛋白≥1.1g/dL，表示有门静脉高压存在。结果1.1g/dL，则门静脉高压可能不存在。治疗对利尿剂敏感的腹水治疗非利尿剂治疗利尿剂治疗大剂量穿刺放液肝移植治疗非利尿剂治疗患者并不需要严格的卧床休息和限制水的摄入。当血清钠低于120mmol/L时表示肾脏游离水清除率降低，这时应该将饮食中的钠摄入量限制在88mmol/日，并测量尿钠排泄量，直至尿钠排泄量增加到78mmol/日以上（即应该大于摄入的88mmol/日－非尿丧失的10mmol/日）。治疗利尿剂治疗治疗螺内脂200mg或螺内脂和速尿5：2增加螺内脂100mg或螺内脂100mg+速尿40mg。反应好调整剂量反应差增加剂量反应好调整剂量反应差顽固性腹水如果水储留较轻，可能单用螺内脂治疗即可取得良好的效果，比单用速尿有效。缺点：可能并发高血钾和男子乳腺发育起效慢有实质性肾脏疾病时，对螺内脂的耐受性可能减低。患者有水肿时，对于每日体重的减轻没有限制。在水肿消退后，每日体重减轻的最大值应在0.5kg左右，以免有效血容量降低而引起肾脏灌注不足，引起氮质血症。治疗顽固性腹水在利尿剂使用的情况下，体重不减轻或体重减轻不明显，尿钠排泄量不足（小于78mmol/天），考虑为顽固性腹水。肝硬化腹水患者中，大约10%发生顽固性腹水。治疗治疗性放腹水4－6L顽固性腹水限盐＋利尿剂白蛋白静滴（6－8g/L)6L6L腹腔-颈静脉引流术肝移植术6L经颈静脉－肝内门体分流术顽固性腹水的治疗无反应补充白蛋白(n=52)未补充白蛋白(n=53)P肾脏并发症060.05低钠血症190.05脑病63严重感染44腹水完全消除5048再住院2936补充白蛋白对腹腔穿刺放腹水后并发症发生的影响治疗上消化道出血补充失血量、止血迅速恢复有效循环血容量去除病因治疗原则治疗一般治疗补充血容量止血再出血评估治疗一般治疗卧床休息，观察皮肤温度和神志，准确记录血压、脉搏、出血量、尿量大出血需要禁食至出血停止，少量出血可以进食流食。大出血可以适当使用镇静剂。治疗补充血容量当血红蛋白低于80g/L，收缩压低于12kPa时可以输入新鲜血，避免库血诱发肝性脑病。对于门静脉高压患者，为防止再出血，一般输入出血量的2/3或3/4。治疗止血胃内降温止血抑制胃酸分泌质子泵阻断剂生长抑素或类似物加压素内镜下止血三腔管压迫止血介入止血或外科治疗治疗治疗急性食管静脉曲张出血的药物药物剂量和适用类型生长抑素250ug/h静脉内注射，最多5天以上奥曲肽5ug/h静脉内注射，最多5天甘氨酸加压素1－2mg一次注射，然后每小时4－6次，48小时以上，再用10mg硝酸甘油膏药(24h后使用）血管加压素＋硝酸盐20E15min以上，然后0.4E/min静脉注射，直到出血停止，最多12h10mg，24h后使用硝酸甘油膏制剂治疗再出血评估风险低高风险病史出血间隔时间长戒酒早期出血量少，耐受好出血间隔时间短嗜酒首次大量出血且出血耐受性差（肝性脑病、肾功能不全、黄疸）肝功能Child－A，BChild－C静脉曲张