固体制剂-1

第四章固体制剂-1（散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣）§4-1概述常用的固体剂型散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂固体制剂的特点1、稳定性好，生产成本低2、制备过程前处理操作相似，剂型间联系密切3、药物在体内首先溶解后才能通过生物膜散剂一、固体剂型的制备工艺药物粉碎过筛混合造粒压片颗粒剂片剂二、固体剂型的体内吸收路径口服给药崩解溶解吸收口服制剂吸收的快慢顺序溶液剂＞混悬剂＞散剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞片剂＞丸剂三、Noyes-Whitney方程dC/dt＝KS(Cs－C)K=D/VδK—溶出速度常数；D—药物的扩散系数；δ—扩散边界层厚；V—溶出介质的量；S—溶出界面面积；Cs—固体表面药物的饱和浓度；C—溶液中药物的浓度。在漏槽条件下，C0：dC/dt＝KSCs改善药物溶出速度的措施①增大药物的溶出面积：通过粉碎减小粒径，崩解等措施；②增大溶出速度常数：加强搅拌，减小扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数；③提高药物的溶解度：升高温度，改变晶型，制成固体分散物等。§4-2散剂一、概述（一）定义散剂系指一种或数种药物或与适宜的辅料粉碎、均匀混合而制成的干燥粉末状制剂。可外用也可内服。（二）散剂的特点1、易分散，奏效快。因为散剂的比表面积大，溶出速度快；2、外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；3、贮存、运输、携带方便；4、制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。散剂的特点5、由于药物粉碎后接触面加大，其嗅味、刺激性、吸湿性及化学活性也相应增大。故一些腐蚀性强的或易吸潮变质的药物不宜制成散剂。6、某些挥发性成分易散失。二、散剂的制备（一）散剂的制备工艺物料粉碎过筛混合分剂量辅料质量检查包装散剂（二）粉碎1、粉碎粉碎的主要目的是减小粒径，增加药物的有效面积来提高生物利用度。粉碎度：通常把粉碎前的粒度D1与粉碎后的粒度D2之比称为粉碎度或粉碎比（n）。n＝D1/D2固体药物粉碎的意义①有利于提高难溶性药物的溶出速率及生物利用度；②有利于固体制剂中各成分的混合均匀；③有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散性，并可提高制剂质量与药效；④有助于从天然药物中提取有效成分等。2、粉碎机理外加机械力破坏物质分子间的内聚力冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力◆脆性物质：冲击、压碎和研磨作用◆纤维状物料：剪切方法◆粗碎以冲击力和压缩力为主◆细碎以剪切力和研磨力为主◆要求粉碎产物能产生自由流动时，用研磨法较好。3、粉碎的方法（1）闭塞粉碎与自由粉碎闭塞粉碎：已达到粉碎要求的粉末不能及时排出自由粉碎：已达到粉碎粒度要求的粉末能及时排出（2）开路粉碎与循环粉碎开路粉碎：是连续把粉碎物料供给粉碎机，同时不断地从粉碎机中把已粉碎的细物料取出的操作。适合于粗碎或粒度要求不高的粉碎。循环粉碎：是经粉碎机粉碎的物料通过筛子或分级设备使粗颗粒重新返回到粉碎机反复粉碎的操作。适合于粒度要求比较高的粉碎。（3）干法粉碎与湿法粉碎干法粉碎是使物料处于干燥状态下进行粉碎的操作。湿法粉碎是指在药物中加入适量的水或其他液体进行研磨的方法。湿法粉碎可避免操作时粉尘飞扬，减轻某些有毒药物或刺激性药物对人体的危害。（4）低温粉碎低温粉碎是利用物料在低温时脆性增加，韧性与延伸性降低的性质以提高粉碎效果的方法。（5）混合粉碎两种以上的物料一起粉碎的操作叫混合粉碎。4、粉碎设备（1）研钵（2）球磨机原理：球磨机转速适当时，圆筒转动时带动钢球转动，大部分球上升至最高点后在重力与惯性力的作用下沿抛物线抛落，此时产生最大的撞击作用和良好的研磨与滚压作用，使物料获得良好的粉碎效果。影响粉碎效果的因素圆筒的转速球与物料的装量50%～60%球的大小与重量适用范围广干法粉碎湿法粉碎无菌粉碎毒药及贵重药的粉碎也可在罐内充填惰性气体（3）冲击式粉碎机：万能粉碎机适用于脆性、韧性物料，是一种中碎、细碎、超细碎设备（4）胶体磨胶体磨为湿法粉碎机，常用于混悬剂与乳剂等分散系的粉碎。（5）流能磨：气流粉碎机原理：物料被压缩空气引射进入粉碎室，7～10个气压的压缩空气通过喷嘴沿切线进入粉碎室时产生超音速气流，物料被气流带入粉碎室被气流分散、加速，并在粒子与粒子间、粒子与器壁间发生强烈撞击、冲击、研磨而得到粉碎。流能磨的特点①可进行粒度要求为3～20μm超微粉碎；②高压空气从喷嘴喷出时产生冷却效应，适用于热敏性物料和低熔点物料粉碎；③设备简单，易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可用于无菌粉末的粉碎；④和其他粉碎机相比粉碎费用高。（三）筛分筛分定义是借助筛网孔径大小将物料按粒度大小进行分离的操作。筛分的目的是为了获得粒径较均匀一致的粉末。1、药筛的种类和标准（1）药筛的种类冲眼筛在金属板上冲出圆形的筛孔而成。优点：筛孔坚固，不易变形多用于高速旋转粉碎机的筛板和药丸等粗颗粒的筛分。编织筛是指具有一定机械强度的金属丝（低碳钢、黄铜、不锈钢）或其他非金属丝（尼龙、涤纶、绢丝）等编织而成。优点：单位面积上的筛孔多、筛分效率高，可用于细粉的筛选缺点：编织筛的筛线易于移动而使筛孔变形（2）药筛的标准筛网的规格各国不同中国国家标准：筛孔内径大小（μm）工业用筛：用“目”表示，目是以一英寸（25.4mm）长度上所含筛孔数目的多少2、筛分方法和设备（1）手摇筛手摇筛适用于小量、剧毒性、刺激性或质轻药粉的筛分，可避免细粉飞扬。（2）圆型振动筛粉机主要由筛网、电机、重锤等组成3、中国药典中固体粉末的分级（1）最粗粉：指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末（2）粗粉：指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末（3）中粉：指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末（4）细粉：指能全部通过五号筛，但混有能通过六号筛不超过95%的粉末（5）最细粉：指能全部通过六号筛，但混有能通过七号筛不超过95%的粉末（6）极细粉：指能全部通过八号筛，但混有能通过九号筛不超过95%的粉末（四）混合混合是制备复方散剂的关键过程保证散剂的均匀性散剂中可含有或不含辅料，内服散剂需要时也可加矫味剂、芳香剂、着色剂等1、混合机理对流混合、剪切混合、扩散混合2、混合的影响因素物料的粉体性质（粒子形态、粒子的密度、流动性、粘附性等）混合设备的类型操作条件（物料的充填量、混合机的转动速度及混合时间等）3、防止混合不匀的措施（1）各组分比例组分比例相差悬殊时，采用等量递加法等量递加法（配研法），即量小的药物研细后，加入等体积其他药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。（2）组分的密度应先加轻的，再加重的（3）粒子大小小且均匀（4）组分的吸附性与带电性量大且不易吸附的药粉或辅料：垫底量少且易吸附者：后加带电的粉末：加入少量表面活性剂克服，也可用润滑剂作抗静电剂。（5）含液体或易吸湿性的组分用处方中其他组分吸收该液体若液体组分量太多，宜用吸收剂（白陶土、蔗糖、葡萄糖等）吸收（6）含可形成低共熔混合物的组分改变组分的比例或加入吸收剂4、混合方式与设备混合方式搅拌混合、研磨混合、过筛混合混合设备容器旋转型、容器固定型（五）分剂量三、散剂的质量检查1、外观均匀度散剂应干燥、松散、混合均匀、色泽一致。检查法：取供试品适量，置光滑纸上，平铺5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀的色泽、无花纹与色斑。2、干燥失重除另有规定外，取供试品，按干燥失重测定法测定。在105℃干燥至恒重，减失重量不得过2.0%。3、装量差异检查法：取散剂10包（瓶），除去包装，分别精密称定每包（瓶）内容物的重量，每包与标示量相比应符合规定，超出装量差异限度的散剂不得多于2包（瓶），并不得有1包（瓶）超出装量差异限度1倍。单剂量、一日剂量包装的散剂，装量差异限度应符合下列规定。平均重量重量差异限度0.10g或0.10g以下±15%0.10g以上至0.30g±10%0.30g以上至1.50g±7.5%1.50g以上至6.0g±5%6.0g以上±3%4、吸湿性散剂包装与储存的重点在于防潮。临界相对湿度（CRH）水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，此时的相对湿度即为临界相对湿度（CRH），水溶性药物均有固定的CRH值。没有相互作用或共同离子影响的几种水溶性药物混合后，混合物的CRH约等于各药物的CRH的乘积，而与各组分的比例无关。非水溶性药物无特定的CRH值，其混合物料的吸湿量具有加和性。§4-3颗粒剂一、概述颗粒剂系指药物与适宜的辅料混合而制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。颗粒剂一般可分为可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂和泡腾性颗粒剂，目前还出现了肠溶颗粒剂、缓释颗粒剂和控释颗粒剂等。颗粒剂的特点（1）飞散性、附着性、聚集性、吸湿性等均较散剂小。（2）服用方便，按需要可加入芳香剂、矫味剂、着色剂，以掩盖药物的不良嗅味。（3）必要时可包衣制成缓控释制剂。二、颗粒剂的制备制软材制湿颗粒干燥整粒与分级1、制软材将药物与适当的稀释剂（如淀粉、蔗糖或乳糖等，必要时可加入矫味剂、着色剂、芳香剂等）、崩解剂充分混匀，加入水或其他黏合剂后制成软材。黏合剂的加入量：手握成团，轻压即散2、制湿颗粒将软材用手工或机械挤压通过筛网，即可制得湿颗粒。流化（沸腾）制粒，亦称为“一步制粒法”，制得的颗粒大小均匀，外观圆整，流动性好。3、湿颗粒的干燥除了流化或喷雾制粒法制得的颗粒已被干燥以外，其他方法制得的颗粒必须再用适宜的方法加以干燥。常用的干燥方法加热法、真空干燥法、沸腾干燥等4、整粒与分级在干燥过程中，某些颗粒可能发生粘连，甚至结块。因此，要对干燥后的颗粒给予适当的调整，以使结块、粘连的颗粒散开，得到大小均匀一致的颗粒。一般采用过筛的办法。三、颗粒剂的质量检查1、外观：颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。2、粒度除另有规定外，一般取单剂量包装的颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂1包，称重，置药筛内轻轻筛动3分钟，不能通过1号筛（2000μm）与能通过4号筛（250μm）的颗粒和粉末总和不得超过供试量的8％。3、干燥失重除另有规定外，减失重量不得过2.0％。4、溶化性除另有规定外，可溶颗粒和泡腾颗粒照下述方法检查。溶化性应符合规定。可溶颗粒：供试品10g，加热水200ml，搅拌5min，可溶性颗粒应全部溶化，允许有轻微浑浊，但不得有异物。泡腾颗粒：取单剂量包装的泡腾颗粒6袋，分别至盛有200ml水的烧杯中，水温15～25℃，应迅速产生二氧化碳气体而呈泡腾状。5min内6袋颗粒应完全分散或溶解在水中。混悬性颗粒剂应能混悬均匀。5、装量差异检查法：取供试品10袋（瓶），除去包装，分别精密称定每袋（瓶）内容物的重量，求出内容物的装量与平均装量。每袋装量与平均装量（凡无含量测定的散剂，每袋装量应与标示装量比较），超出装量差异限度的颗粒剂不得多于2袋（瓶），并不得有1袋（瓶）超出装量差异限度1倍。颗粒剂的装量差异限度要求平均重量重量差异限度1.0g或1.0g以下±10.0%1.0g以上至1.50g±8.0%1.50g以上至6.0g±7.0%6.0g以上±5.0%§4-4片剂一、概述片剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，通过制剂技术压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。（一）片剂的特点（1）剂量准确，含量均匀。（2）化学稳定性较好，必要时可通过包衣加以保护。（3）片剂运输、携带、贮存、使用都比较方便。（4）片剂生产的机械化、自动化程度较高，产量大，成本低。（5）可以制成不同作用类型的各种片剂，满足临床医疗的需要。片剂的不足之处①幼儿及昏迷病人不易吞服；②压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度；③如含有挥发性成分，久贮含量有所下降。（二）片剂的分类1.口服用片剂普通片、包衣片、泡腾片、咀嚼片、分散片、缓释片、控释片、多层片2.口腔用片剂含片、舌下片、口腔贴片3.外用片剂：可溶片、阴道片二、片剂常用的辅料片剂由药物和辅料(赋形剂)组成填充剂(稀释剂)润湿剂和粘合剂崩解剂润滑剂（一）稀释剂（亦称为填充剂）作用：增加片剂的重量或体积1、淀粉比较常用的是玉米淀粉，不溶于水和乙醇，性质非常稳定，价格便宜，由于可压